1 risques liÉs À une mauvaise utilisation des antibiotiques ou echec dune antibiotherapie :...

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RISQUES LIÉS

À UNE MAUVAISE UTILISATION

DES ANTIBIOTIQUES OU

ECHEC D’UNE ANTIBIOTHERAPIE : POURQUOI ???

Dr C.AumeranHygiène Hospitalière

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• ECHEC THERAPEUTIQUE (1)

Echec clinique : persistance ou aggravation des signes cliniques

locaux et/ou généraux d’infection malgré l’antibiothérapie

Echec microbiologique : isolement persistant de/des

bactérie(s) initialement isolée(s)

Nécessité de changement de traitement ATB

Facteurs d'origine variée

Certains peuvent être évités par une approche thérapeutique

plus rationnelle

• EFFETS SECONDAIRES DES ANTIBIOTIQUES

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PLAN• Echec pharmacologique lié à l’antibiotique

• Echec lié à l’agent pathogène

• Erreur d’identification de l’agent

pathogène

• Echec lié au site d’infection

• Echec lié au patient

• « Faux » échecs

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Echecs pharmacologiques liés à ATB (1)

Prescription complexe : couvrir tous les germes en cause

Ex : PAC grave : pas d’association β-lactamine et ATB intra-cellulaire

Infection polymicrobienne aéro-anaérobie : bactéries pathogènes non traitées

(Anaérobies dans infections abdo, gynéco et parties molles)

Infections sévères : choix de l’antibiothérapie initiale

Germes habituellement en cause pour la pathologie traitée

Épidémiologie loco-régionale de la résistance de ce pathogène

• Choix de molécule initiale inadapté (1 ; 9)

Retard thérapeutique surmortalité

PAVM : mortalité 22 à 73% car BMR

(P.aeruginosa, A.baumannii, SARM)

Analyse rétrospective 2154 chocs septiques (9)

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• Ignorance des paramètres PK/PD (2)

Interaction PK/PD détermine le niveau d'activité du

médicament

ATB temps-dépendant (T>CMI)

o β-lactamines ; Macrolides ; Glycopeptides

o Tetracyclines ; Oxazolidinone ; Streptogramines ; Clindamycine

o Fluconazole ; Fluocytosines

ATB concentration-dépendants (AUC/CMI et Cmax/CMI)

o Aminosides ; FQ ; Daptomycines ; Ketolides

o Amphotericine B ; Métronidazole

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• Quantité insuffisante d’ATB : posologie trop faible (4)

Données malaysiennes sur ATB injectables 2002

62% C3G et 17% cefoperazone–sulbactam (dose 1–2 g/12 h)

USI : 50% Acinetobacter spp ; 33% Klebsiella spp ; 8% E. coli : R C3G

Gerding, 1985 : posologie cefoperazone pour CMI sensible = 2 - 3 g/6 h

• Durée TRT inadaptée : mortalité ; rechutes

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• Echec de diffusion/pénétration de l’ATB (1)

Caractères physicochimiques de l’ATB : liposolubilité

PK de l’ATB inadaptée au site infecté = inadéquation du TRT

Compartiments accessibles

Bonne diffusion tissulaire : Macrolide, β-lactamines, FQ

Pénétration ATB dans SNC, oeil, prostate

o Liposolubles = bonne : Chloramphénicol, RMP, Métronidazole, FQ,

Cyclines, Trimethoprime

o Peu liposolubles = mauvaise : β-lactamines, Aminosides, Vanco

Infections intracellulaires : Macrolides, FQ, Lincosamides, Cyclines

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• Inhibition de l ’activité de l’ATB (1)

Interactions médicamenteusesInducteur du métabolisme hépatique = taux sérique macrolides

Diurétiques et BZD = modification élimination rénale céphalosporines

Inhibition activité ATB par facteurs d'environnementLiaison au matériel purulent inactive aminoside

Liaison pénicillines et tétracyclines à Hb : efficacité dans hématome

PO2 (abcès, suppurations abdominales) : activité aminosides

Acidification urinaire : activité aminosides, macrolides et lincosamides

Acidité Phagolysosome : cyclines non bactéricides sur C.burnetti (3)

Alcalinisation : activité nitrofuranes et cyclines

Alcalinisation : ↑ activité macrolides, clindamycine, aminosides

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Echecs liés à l’agent pathogène (1;4)

• Résistance bactérienne Constitutive• Emergence de résistance en cours de traitement

Dissémination

Pression de sélection Acquisition de résistance par une souche sensible

o Transfert génétique (6) ; Mutation spontanée ; Induction de résistance

régulée préexistante dans la population bactérienne

Sélection d’une sous-population résistante

o Utilisation topiques locaux (5) ; ATB dans l’environnement (8)

Couple ATB – Bactérie émergence de résistance

• Bactéricidie insuffisante de l’ATB• Bactéries persistantes ou quiescentes • Effet inoculum• Erreur d'identification du pathogène

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Résistance bactérienne Constitutive

• Entérobactérie groupe 1 : multi-sensibles

E.coli ; P.mirabilis (R nitrofurantoine, tétracyclines) ; Salmonella spp ;

Shigella spp

• Entérobactérie groupe 2 : pénicillinase chromosomique

Klebsiella spp ; C.koseri

• Entérobactérie groupe 3 : Céphalosporinase chromosomique inductible

Enterobacter spp (R C2G) ; Morganella spp (R C2G) ; P.vulgaris (R

cefuroxime) ; C.freundii ; Serratia spp ; Providencia spp

• Entérobactérie groupe 4 : Pénicillinase + céphalosporinase

Yersinia enterocolitica

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Emergence de résistance (1)

• DisséminationNon respect des règles d’hygiène

Utilisation large des ATB ± correcte

Diffusion germes résistants à hôtes réceptifs

• Acquisition de résistance par une souche sensible

Transfert génétique (6) : Kluyvera ascorbata et Entérobactérie

productrice de CTX-M : gènes de résistance similaires à 95–100%

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• Acquisition de résistance par une souche sensibleMutation spontanée

Résistance FQ (Staphylocoques, P. aeruginosa, Entérobactéries)

o Altérations du gène codant pour l’ADN gyrase

o 1 mutation résistance de bas niveau

o Plusieurs mutations résistance de haut niveau

o P. aeruginosa et mucoviscidose : jusqu’à 80 % de résistance

o Toutes FQ +++

o Association FQ + autre ATB ne prévient pas nécessairement la

résistance : mauvaise diffusion dans le foyer infectieux

monothérapie FQ

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• Acquisition de résistance par une souche sensible Induction résistance régulée préexistante dans population

bactérienne-lactamines Induit hyperproduction enzyme hydrolyse C3G

o Entérobactéries groupe 3 : céphalosporinase chromosomique naturelle

o FEP, FPO : stables face à l’hydrolyse sauf niveau de production

enzymatique trop important

o Transitoire : disparaît quand inducteur enlevé du milieu

Kaye, 2001: infections à Enterobacter spp + C3G = 19 % R (OR = 2,3) Association C3G + aminoside

o Ne prévient pas l’induction par les β-lactamineso Pourrait réduire l’émergence de ces souches in vivo

Alternative thérapeutique : IMP, FQ, aminosides

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• Sélection d ’une sous-population résistante

Utilisation de topiques locaux (5)

Ac fucidique en topique local résistance chez S.Aureus

Shah, 2003 : dermatologie, patients avec culture S.aureus (durée 4 mois)

o 62% patients ont utilisé ac fucidique local dans les 6 mois précédents

o S.Aureus R FUC : 51% en dermatologie VS 9,6% ailleurs

o Eczema atopique : 78% S.Aureus R FUC

o Infection S.Aureus R FUC : 96% utilisation Ac fucidique dans 6mois

o Infection S.Aureus S FUC : 29% utilisation Ac fucidique dans 6mois

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• Sélection d’une sous-population résistanteATB dans l’environnement (8)

Avopacine (glycopeptide)o Evite croissance bactérienne chez animaux

o ERV : animaux exposés (Danemark 56% chez volaille) ; homme

o Suppression avopacine prévalence ERV : Viande (Italie 15% à 8%) ;

Personnes saines (Allemagne 12% à 3%)

Gènes de résistance à la nourseothricine (streptothricines) retrouvé

rapidement après leur introductiono Bactéries animales (Salmonelle) et humaines (Salmonelle et Shigelle)

o Flore commensale humaine (fermiers); Infections urinaires à E.Coli

Transfert de gène de résistance entre bactérie animale et

humaine

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D’après A.Philippon

1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Céphalosporinases inductiblesEnterobacter, Citrobacter,Serratia, Pseudomonas …

PénicillinaseS.aureus

Pénicillinases plasmidiquesN.gonorrhoeae, H.influenzae, Enterobactéries, P.aeruginosa…

Céphalosporinases hyperproduitesEnterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas …

-lacatamases IRTE.coli, K.pneumoniae

-lacatamases à spectre étendu K.pneumoniae, K.oxytoca, E.coli, Enterobacter…

Carbapénèmases

Céphalosporinases plasmidiquesK.pneumoniae, E.coli, Salmonelles

Pénicilline G

Ampicilline

Imipénème

Inhibiteurs enzymatiques

C3G

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• Couple ATB – Bactérie (1 ; 4)

Portage S.pneumoniae I/R Péni (7) : nombre TRT ATB (C3G orale,

AMX, AMC) dans les 3 mois précédents

-lactamine/inhibiteur -lactamase Inhibition -lactamases plasmidiques, Bantar 2004

o Remplacement C3G par TZP K. pneumoniae BLSE (68% à 37%)

Effet protecteur contre ERV, Donskey, 1999

o Protection : ampicillin–sulbactam ; TZP

o Augmentation risque d’acquisition: C3G ; TCC

C.difficile, Wilcox, 2004

o Remplacement CTX par TZP : taux diarrhée à C.diffcile > 50%

o Reprise CTX : taux diarrhée à C.diffcile de 232 %

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Céphalosporines à large spectre BGN : Résistance chromosomique et plasmidique

P.aeruginosa, Acinetobacter spp : -lactamase + imperméabilité + efflux

Utilisation excessive : NNIS 1992-2003

o EBLSE (K.pneumoniae , E.coli), A.baumanii multi-R

o Favorise infections : SARM, ERV, diarrhée à C.difficile

Carbapénèmes - P.aeruginosa et Acinetobacter sppUtilisation FQ efflux + imperméabilité R FQ + R IPM

Carbapénémases : rapide ; extension autres espèces (Citrobacter spp)

NNIS 1992-2003 : 12,4% P. aeruginosa R IMP dont 28% R CIP/LEV

Aminosides : peu de résistance croisée.

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FQ Résistance croisée aux FQ et autres classes d’ATB

Induction d’efflux chez les BGN notamment P.aeruginosa multi-

résistance (Paramythiotou, 2004)

SAMR et FQ

o Facteur de risque persistance portage SAMR (Harbarth 2000)

o Facteur de risque infection à SAMR (OR = 8,01) (Graffunder 2002)

o Exposition aux FQ expression facteurs d’adhésion facilitant la

colonisation par S.aureus

C.difficile et levofloxacine (Gerding, 2004)

Vancomycine : émergence en 30 ans ; pas de résistance croisée

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Fish, 1995 : Meta-analyse incidence émergence résistance

Huit classes d’antibiotiques ; 225 régimes de traitement

Emergence résistance : 4 % bactéries ; 5,6 % infections traitées

Significative : monothérapies pénicillines, aminosides > IMP, ATM, associations ATB

Echec clinique fréquent : monothérapies FQ, aminosides

Infections + incidence résistance élevée : mucoviscidose, ostéomyélite, infections voies aériennes inférieures

Patient + incidence résistance élevée : réanimation ; ventilation mécanique

Bactéries + incidence résistance élevéeo Serratia spp, Entérobactéries, Acinetobacter spp et P. aeruginosa

o Résistance par mutation unique aux ATB antipseudomonas

o Risque de sélection : IMP (RR = 44), CIP (RR = 9,2) > CAZ, aminosides

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• Bactéricidie insuffisante de l'antibiotiqueDéfenses immunitaires systémiques ou locales insuffisantesBactériémie à SAMS : Vancomycine < Oxacilline

• Effet inoculum efficacité certains ATBCMI β-lactamines avec inoculum bactérien sous-évaluée

dans antibiogramme Sous-dosage ATB au foyer infectieux

• Bactéries persistantes ou quiescentes ; sites peu

accessibles : Ostéomyélites chroniques, endocardites

(HACEK) ; Biofilm

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Gradients chimiques et de nutriments

Activité métabolique

• Biofilms = Populations organisées de microorganismes Associés aux surfaces : biotopes naturels ou artificiels Englobés dans une matrice extracellulaire auto-produite

Composition : protéines + exopolysaccharides Actions

o Barrière de diffusiono Filtre « chargé » pour certains agents antimicrobiens

Complète l’action d’enzymes ou de pompes à efflux

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• Biofilms = Populations organisées de microorganismes Résistance aux différents agents antimicrobiens augmentée

MAIS mécanismes de résistance méconnus Biofilm de Bacillus subtilis (10)

« Imperméabilité » du biofilm : « repousse » les liquidesProduits avec concentration en éthanol jusqu’à 80%

Rôle des exopolysaccharides +++

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Erreur d'identification du pathogène

• Germe difficile à mettre en évidence : flore commensale

• Germe difficile à cultiver : mycobactérie

• Test de détection antigénique : AgU pneumocoque, 10 % faux +

• AntibiogrammeErreur d’interprétation

Discordance in vivo/in vitroSARM sensible céphalosporines in vitro mais inefficaces in vivo

Cotrimoxazole inefficace sur prostatites à Enterococcus spp sensible

o ATB à bonne diffusion intraprostatique

o MAIS germe utilise folates pour son métabolisme

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Echecs liés au site

• Rétention purulente Drainage chirurgical généralement nécessaire

Vidange spontanée : abcès pulmonaires

Traitement médical seul : abcès tubo-ovariens, abcès hépatiques

• Présence de matériel étrangersAdhérence bactérienne Biofilm

Ablation nécessaire

Maintien Rechutes (bactériémie à S.aureus) ; Décès (Candida et KT)

• Localisation secondaires : Métastases infectieuses ; persistance

foyer endovasculaire, endocardite

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Echecs liés au patient

• Patient immunodéprimé

• Délai d’administration des ATB dans infections sévères

• Mauvaise compliance : prises multiples ; effets secondaires

• Voie administration inadaptée Absorption insuffisante

Perfusion intraveineuse défectueuse

Troubles digestifs (vomissements, diarrhée)

Injections intramusculaires (collapsus)

FQ et anti-acides

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« Faux » échecs

• Diagnostic initial erroné : documentation incorrecte ; absence

d'infection bactérienne

• 2ème pathologie non influencée par TRT ATB en cours

Nouvelle infection (nosocomiale +++) : sélection d'espèces

résistantes ; colite à Clostridium difficile

Non infectieuse : néoplasie, SDRA, thrombose veineuse, veinite

• Impatience injustifiée

• Intolérance médicamenteuse

• Inactivation de l'antibiotique lors perfusion : aminosides et

héparine, vancomycine

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Bibliographie1. Échec de l’antibiothérapie en réanimation. Réanimation 16 (2007) 179–1922. Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic

parameters. Clin Microbiol Infect. 2001 Nov;7(11):589-96. Review. 3. Q fever. Clin Microbiol Rev. 1999 Oct;12(4):518-534. Squeezing the antibiotic balloon: the impact of antimicrobial classes on emerging

resistance. Clin Microbiol Infect. 2005 Oct;11 Suppl 5:4-16. Review5. Dumb and dumber--the potential waste of a useful antistaphylococcal agent:

emerging fusidic acid resistance in Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2006 Feb 1;42(3):394-400.

6. Beta-lactamases of Kluyvera ascorbata, probable progenitors of some plasmid-encoded CTX-M types. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Sep;46(9):3045-9.

7. Risk factors for carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae among children in Memphis, Tennessee. J Pediatr. 1996 Jun;128(6):757-64.

8. Epidemiology of resistance to antibiotics. Links between animals and humans. Int J Antimicrob Agents. 2000 May;14(4):327-35. Review.

9. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96.

10. Bacterial biofilm shows persistent resistance to liquid wetting and gas penetration.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 18;108(3):995-1000.

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Abréviations• AgU : antigène urinaire• AMX : amoxicilline• AMC : amoxicilline-acide

clavulanique • ATB : antibiotique • ATM : aztréonam• BGN : bacille gram négatif• BZD : benzodiazépines • C3G : céphalosporine de 3ème

génération• CAZ : ceftazidime• CIP : ciprofloxacine• CTX: cefotaxime• EBLSE : Entérobactérie

productrice de ß-lactamase à spectre étendu

• FDR : facteur de risque• FEP : cefepime• FPO : cefpirome

• FQ : fluoroquinolones• Hb : hemoglobine• Hc : hémocultures• IMP : imipénème• KT : cathéter• LEV : levofloxacine• PAC : pneumonie communautaire

aigue• PAVM : Pneumopathie acquise sous

ventilation mécanique• PD : Pharmacodynamie• PK : Pharmacocinétique • TRT : traitement• TCC : ticarcillin-clavulanate• TMP : triméthoprime• TZP : piperacilline-tazobactam• R : Résistance• RMP : rifampicine

1 risques liÉs À une mauvaise utilisation des antibiotiques ou echec dune antibiotherapie :...

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