1 biochimie des aminoacidopathies. 2 les maladies héréditaires du métabolisme des acides aminés...
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BIOCHIMIE DES
AMINOACIDOPATHIES
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Les maladies héréditaires du métabolisme des acides aminéspeuvent être classées en deux catégories :
des anomalies de transport membranaire (membrane plasmique, membranes intracellulaires mitochondriales ou lysosomiales)
des enzymopathies touchant le catabolisme de l’azote aminé ou une étape du catabolisme de la fraction carbonée des aminoacides
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LES ENZYMOPATHIES
AA1 P1 = S2 P2 = S3 P3 = S4 …… P(n – 1) Pn
E1 E2 E3 En
Si le bloc enzymatique se situe au début de la voie métabolique :
[ AA1 ] augmente énormément
Si le bloc enzymatique se situe plus loin de l’acide aminé :
[ AA1 ] augmente de façon plus discrète
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LA CYSTINURIE
La cystinurie est une anomalie héréditaire du transport rénal et intestinal de la cystine et des acides aminés dibasiques :ornithine, arginine, lysine.
Défaut de la réabsorptiontubulaire proximale
de la cystine
Excrétion urinaireanormalement
élevée
Formation decalculs decystine
La cystinurie est transmise sur un mode autosomique récessif Incidence des homozygotes en France: 1/20000 naissances
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Il existe trois types de cystinuries:
Type I: le gène déterminant le type I est SLC3A1, localisé en 2p16.3 ; le mode de transmission est complètement récessif, la cystine et les acides aminés dibasiques ne sont pas absorbés au niveau intestinal
Types II et III: le gène déterminant les types II et III est SLC7A9, localisé sur le chromosome 19, 19q31.1; le transport intestinal est moins altéré que dans le type I
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Schéma représentant le transporteur de la cystinedes cellules tubulaires rénales proximales
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Aspects cliniques et biologiques :
Les valeurs normales de la cystinurie sont inférieures à 200 µmoles / jours (10 à 100 µmoles/l).
La limite de solubilité de la cystine dans les urines corresponda une élimination comprise entre 1000 µmoles / j à pH 7 et2000 µmoles / j à pH 7,5.
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dans les trois types, les homozygotes ont une excrétion de cystine comprise entre 2500 et 5000 µmoles / jour et sont atteints de lithiases
dans le type I hétérozygote, l’aminoacidurie est normale, ils ne sont jamais lithiasiques
dans le type III, les hétérozygotes ont une excrétion de cystine modérément élevée et sont indemnes de lithiase
dans le type II, les hétérozygotes ont une excrétion de cystine pouvant atteindre 2500 µmoles / jour et peuvent développer une lithiase.
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Les manifestations cliniques sont celles d’une lithiase :
dysurie
hématurie
rétention aiguë d’urines, infections urinaires
coliques néphrétiques
Les examens biologiques :
la présence dans les urines de cristaux hexagonaux de cystine est pathognomonique
chromatographie des acides aminés dans les urines
la réaction de BRAND au nitroprussiate de sodium sur des urines fraîches du matin, donne une coloration rouge, lorsque la cystinurie dépasse 300 µmoles/l
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Cristal de cystine dans les urines
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L’âge au diagnostic est variable : dès les premières années de la vie ou plus souvent au cours de la deuxième ou de latroisième décennie.
Les calculs sont souvent volumineux, multiples, bilatéraux et faiblement radio-opaques.
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Calcul de cystine
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Traitement:
régime restrictif en protéines animales riches en méthionine
diurèse abondante, au moins 3 litres et prise d’alcalins pour amener le pH urinaire au voisinage de 7,5 (eau de VICHY)
prise de médicaments sulfydrylés : D-pénicillamine (TROVOLOL®), ces médicaments s’associent à la cystéine pour donner des disulfures mixtes 50 fois plus solubles. Ils sont cependant riches en effets secondaires
Les calculs de cystine sont mous et donc peu sensibles à la « lithotripsie » recours à la chirurgie
En cas de transplantation rénale, aucune récidive n’est à craindre sur le greffon
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LES ENZYMOPATHIES
Les enzymopathies touchant le catabolisme des acides aminésconstituent une famille de maladies homogène dans sa définition, mais dont l’expression clinique est très différente en fonction de l’enzyme concernée, et cela au sein d’une même voie métabolique.
La majorité de ces affections est transmise sur un modeautosomique récessif, certaines d’entre elles, cependantsont liées au sexe, le gène est porté par le chromosome X,exemple : le déficit en OTC (ornithine transcarbamylase).
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La symptomatologie clinique apparaît généralement après« un intervalle libre » de quelques heures à quelques joursdans les formes aiguës.
Les symptômes cliniques de la maladie sont dus aux effetstoxiques de l’acide aminé ou des intermédiaires métaboliques qui s’accumulent dans le plasma, ou encore à un défautd’épuration d’une substance toxique (NH3) signes d’appel non spécifiques signes d’intoxication
Dans les formes aiguës, le diagnostic biologique doit être donné rapidement afin d’éviter des séquelles neurologiques non réversibles.
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LES DÉSORDRES MÉTABOLIQUES DE LA VOIE DE CATABOLISME DE LA PHÉNYLALANINE ET DE LA TYROSINE
Trois anomalies métaboliques ont été identifiées dans cette voie métabolique qui est strictement hépatique:
Un déficit en phénylalanine hydroxylase, déterminant la phénylcétonurie.
Un déficit en tyrosine aminotransférase, déterminant la tyrosinémie de type II
Un déficit en fumaryl-acétoacétate hydrolase déterminant la tyrosinémie de type I
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CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE
PHENYLALANINE
TYROSINE
Acide parahydroxyphénylpyruvique
Acide homogentisique
Acide maléylacétoacétique
Acide fumarylacétoacétique
Ac. fumarique Ac. acétoacétique
Phénylalanine hydroxylase
Tyrosine aminotransférase
Fumaryl acétoacétate hydrolase
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LA PHENYLCETONURIE (PCU)
Il s'agit d'une maladie relativement fréquente, puisque son incidence est de 1 pour 16 000 naissances (50 à 60 cas par an en France), l’hérédité est autosomique récessive.
Elle est liée au déficit d’activité de la phénylalanine hydroxylase, qui permet la formation la tyrosine à partir de la phénylalanine (forme classique ou type I).
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Le blocage du catabolisme de la phénylalanine entraîne une augmentation de son taux sanguin, (normalement compris entre 50 et 60 µmoles/l) ; il peut dans les jours suivant la naissance, atteindre 1000 à 1500 µmoles/l.
Il y a diminution des métabolites normaux, l’apport alimentaireen tyrosine est suffisant et la phénylalanine sera éliminée sous forme d’acide phénylpyruvique.
Clinique:
Le signe majeur est le développement progressif d’une encéphalopathie nue, pouvant parfois débuter par des convulsions.Retard mental, troubles du comportement, psychoses, épilepsie.
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Les hyperphénylalaninémies malignes (phénylcétonurie detype 2), sont dues à un déficit en dihydrobioptérine-réductase, entraînant un déficit en tétrahydrobioptérine.
Outre l’hyperphénylalaninémie, il y a un déficit de la neurotransmission monoaminergique par dysfonctionnementd’autres hydroxylases tétrahydrobioptérines dépendantes: tyrosine 3 hydoxylase tryptophane 5 hydroxylase
Ce déficit est beaucoup plus rare (8 cas en France), il est transmis sur un mode autosomique récessif.
Clinique :
Retard psychomoteur, anomalies du tonus, convulsionsmouvements anormaux, hypersalivation, difficultés de la déglutition.
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Dans les années 1950, BICKEL montra qu'en soumettant les enfants à un régime très pauvre en phénylalanine, on évitait l'encéphalopathie.C'est dire l'intérêt du dépistage néonatal systématique.
Traitement :
Le traitement est uniquement diététique (type 1), un apport restreint en phénylalanine dans le cadre d’un régime strict est nécessaire (acide aminé indispensable).
Régime pauvre en protéines : hydrolysats de protéines, appauvris en phénylalanine: LOFENAC, ALBUMAID… mélanges d’acides aminés sans phénylalanine : AMINOGRAM
Les taux plasmatiques en phénylalanine doivent êtreInférieurs à 300 µmoles/l jusqu’à l’âge de 8 ans.
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Au-delà de 12 ans on peut relâcher la sévérité du régime etaccepter des taux plasmatiques de l’ordre de 800 µmoles/l
Dans les hyperphénylalaninémies de types 2, si le nouveauné répond à la tétrahydrobioptérine : tétrahydrobioptérine 5 à 10 mg/Kg/j L-DOPA, carbidopa et 5 hydroxy-tryptophane acide folinique
La jeune femme phénylcétonurique souhaitant avoir unenfant doit auparavant se replacer sous un régime très strictpour éviter l’embryofœtopahie (malformations osseuses,cardiaques, et occulaires congénitales,une microcéphalie,une hypotrophie et une arriération mentale).
L’efficacité du traitement est variable et le pronostic globalréservé même si la prise en charge a été précoce.
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LA TYROSINEMIE HEPATO-RENALE (TYPE I)
Son incidence est de l’ordre de 1 pour 100 000 à 120 000naissances, elle est transmise sur le mode autosomiquerécessif.
Le déficit enzymatique se situe au niveau de la dernière enzyme de la dégradation de la tyrosine, la fumaryl-acéto-acétate hydrolase (FAAH), dont le gène est localisé sur le chromosome 15 (15q23 – q25).
Elle est responsable d'une atteinte hépatique sévère évoluantvers un hépatocarcinome, d'une insuffisance tubulaire complexe et d'une polyneuropathie périphérique aiguë d'allure porphyrique.
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CATABOLISME DE LA PHENYLALANINE
PHENYLALANINE
TYROSINE
Acide parahydroxyphénylpyruvique
Acide homogentisique
Acide maléylacétoacétique
Acide fumarylacétoacétique
Ac. fumarique Ac. acétoacétique
Phénylalanine hydroxylase
Tyrosine aminotransférase
Fumaryl acétoacétate hydrolase
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VOIE DE CATABOLISME DE LA TYROSINE
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Le déficit en FAAH cause l'accumulation du fumarylacéto-acétate (FAA), du maléylacétoacétate (MAA) et de leurs dérivés succinylacétoacétate(SAA) et succinylacétone (SA)
maléylacétoacétate
succinylacétoacétate succinylacétone
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Le FAA et le MAA sont responsables d'un effet toxique au niveau du foie et, très probablement par leurs propriétés mutagènes, du développement de la néoplasie hépatique. La succinylacétone est responsable de la tubulopathie (syndrome de FANCONI)
La pathogénie des crises neurologiques de type porphyrique est expliquée par l'accumulation de l'acide -aminlévulinique secondaire au blocage de l'enzyme porphobilinogène synthétase par la S.A.
Succinyacétone (SA) Acide amino-lévulinique
δ
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Clinique :L’atteinte hépatique débute dans les premières semaines ou les premiers mois de la vie, avec syndrome hémorragique, ictère, œdèmes, ascite, hépatosplénomégalie.
La tubulopathie représente la manifestation néphrologique majeure dont les signes biologiques habituels sont l'hyperaminoacidurie et l'hyperphosphaturie avec hypophosphatémie.
Diagnostic biologique :
La chromatographie des acides aminés, plasmatiques et urinaires Dosage de la succinylacétone et de l’acide -aminolévulinique dans les urines
La présence dans le plasma et surtout dans les urines de succinylacétone est le signe pathognomonique de la tyrosinémie de type I
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TYROSINEMIE DE TYPE I : AMINOGRAMME PLASMATIQUE
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Traitement :
Le but du traitement de la tyrosinémie de type I se fonde sur la réduction, voire l'abolition de la production de la SA et des autres métabolites toxiques.
Le régime restreint en phénylalanine et tyrosine représente depuis longtemps la base du traitement de la maladie.
A partir de 1978, la transplantation hépatique a offert une alternative thérapeutique efficace aux enfants tyrosinémiques.
En 1992, on a proposé un nouveau principe de traitement de la maladie fondé sur l'inhibition de la deuxième enzyme de la dégradation de la tyrosine, la 4-hydroxy phénylpyruvate dioxygénase, par une nouvelle molécule : NTBC ou 2-(2 nitro-4-trifluorométhylbenzoyl)-1,3 cyclohexanedione
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PRINCIPE DE L’ACTION METABOLIQUE DU NTBC
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LA TYROSINEMIE DE TYPE II
C’est le syndrome de RICHNER-HANHART. Il est dû à un déficit en tyrosine aminotransférase (TAT)
Maladie autosomique récessive
Elle associe une kératite herpétiforme et une hyperkératose palmoplantaire. Les lésions cutanées apparaissent en généralaprès les lésions cornéennes. On rapporte également quelques cas de retard mental.
Le diagnostic biologique repose essentiellement sur lachromatographie des acides aminés plasmatiques, le taux dela tyrosine est très augmenté.
Le traitement est un régime restrictif en tyrosine et en phénylalanine.
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DEFICIT EN TAT : CHROMATOGRAMME PLASMATIQUE
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CONCLUSION