04_jc-pf_metabolisme_2006-07

8/7/2019 04_JC-PF_Metabolisme_2006-07

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Cours de Biochimie PCEM1anne 2006-2007, deuxime semestre

Facult de Mdecine Pierre et Marie Curie

Pr J Capeau, Pr P Ferr

Module Mtabolisme glucido-lipidique et rgulation

! Mtabolisme glucidique! Mtabolisme lipidique

! Rgulation du mtabolisme nergtique

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METABOLISME GLUCIDIQUE I - Vue densemble

II - Le transport transmembranaire du glucose

III - Mtabolisme du glycogne1. Synthse du glycogne2. Dgradation du glycogne3. Utilisation4. Rgulation

IV - Noglucognse1. Vue gnrale2. Les tapes spcifiques3. Les substrats4. Rgulation

V - Voie des pentoses-phosphates1.Vue gnrale2. Deux phases : oxidative et non-oxidative3. Lutilisation de la voie des pentoses

VI - Interconversion des oses

1. Mtabolisme du fructose2. Mtabolisme du galactose


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- GLUCOSE

- ACIDES GRAS

- Tous les tissus (cerveau : 50% delutilisation journalire). 200-300g/jour- Muscles, Foie (le cerveau noxydepas dacides gras).

Oxydation MitochondrialeGlucosePyruvate

ATP

ATP O2

Glycolyse

Acides gras

I - Vue densemble

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Exemple dutilisation diffrentielle des glucides et des acides gras :Les Muscles : dun point de vue nergtique, il existe diffrents types de fibres musculaires.

Fibres glycolytiques (blanches) Fibres oxydatives (rouges)

- Vitesse de contraction Rapide Lente

- Capacit glycolytique Eleve Faible

-Capacit oxydative(mitochondries) Faible Eleve

- Rseau capillaire Pauvre Dense

- Myoglobine Faible Eleve

- Rserve de glycogne Eleve Modre

- Type d exercice Intense, rapide Longue dure

(saut, sprint)

Exemple de muscle Blanc de poulet Magret de canard

Oxydation MitochondrialeGlucose Pyruvate

ATP

ATP O2

Glycolyse

Acides gras


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Rserves nergtiques de l!organisme

Rserves nergtiques glucidiques = 60% de lapport nergtique journalierGlycogne hpatique 75 gGlycogne musculaire 300 gGlycmie sanguine 20 g

10-12 heures dautonomie glucidique

Triglycrides du tissu adipeux 13 000 g Rserves lipidiques = 45 fois lapport nergtique journalier Les lipides ne peuvent tre convertis en glucose.

Protines musculaires 6 000 g

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DEFINITIONS

Etat post-prandial :Cest ltat dans lequel se trouve lorganisme dans les heures qui suivent un repas. Chezlhomme on parle dtat post-prandial jusqu environ cinq heures aprs un repas.

Etat post-absorptif :Cest ltat dans lequel se trouve lorganisme distance du repas. On le dfinitclassiquement chez lhomme comme ltat aprs une nuit sans alimentation et avant lepetit djeuner.

Jene :Le jene commence chez lhomme 12 18 heures aprs le dernier repas.


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STRATEGIES :

En priode dapport lev :- Stocker (glycogne hpatique, lipides)

En priode de carence :

-Mobiliser (glycognolyse)-Produire de novo (gluconogense)- Epargner le glucose en mobilisant des substrats de remplacement (lipolyselibrant des acides gras).

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Principales voies du mtabolisme glucidiqueMilieu extracellulaire

Glucose

Lactate

Cellule

GLYCOGENOGENESE GLYCOGENOLYSE

Glycogne

Glucose 6-Phosphate

GLYCOLYSE NEOGLUCOGENESE

VOIE DES PENTOSESPHOSPHATE

Lactate Pyruvate

Actyl-CoAMitochondrieCYCLE DE KREBS

PHOSPHORYLATIONS OXIDATIVESDE LA CHANE RESPIRATOIRE

CO2+ ATP


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II - Transport transmembranaire du glucose

Transporteurs de glucose Glut

Famille de transporteurs prsents sur toutes les cellules de lorganisme Glut 1 4 : transporteurs de glucose de la membrane plasmique,

Glut 5 : transporteur de fructose,

Processus de diffusion facilite : entre ou sortie du glucose seul selon le

gradient de concentration

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Les diffrents types detransporteurs de glucoseprsents dans les cellules

humainesInsuline


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III - Mtabolisme du glycogne! 1 - Synthse du glycogne : glycognognse structure : molcules de D-glucose engages dans des liaisons !-1,4 et !-1,6

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prsence dans le cytosol!: surtout muscle et foie mais il y a un peu deglycogne dans beaucoup de tissus

synthse ncessite de lnergie sous forme dATP et dUTP

Principales tapes :

1. Phosphorylation du glucoseG+ATP " G6P + ADP

glucokinase (une des isoformes dhexokinase), faible affinit pour leglucose : foie pancras autres isoformes dhexokinase, forte affinit pour le glucose : autrestissus

2.Interconversion rversible G6P# G1P!:(enzyme : phosphoglucomutase)

glucose G6P G1P UDP-G glycogne(n+1)

ATP ADP UTP 2Pi glycogne(n) UDP


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3. Synthse de lUDP-glucoseenzyme!: UDP-glucose pyrophosphorylaseraction!:

Glucose 1-phosphate + UTP UDP-glucose + PPiPPi + H2O 2 Pi

Glucose 1-phosphate + UTP + H2O UDP-glucose + 2 Pi

4. Amorce de la synthse sur une protine!: la glycognine fixation covalente dun glucose parautoglucosylation puis polymrisation dune courte chane de glucose ! 1-4.

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5. Elongation des chanes de glycogne par la glycogne synthase partirdUDP-glucose

Raction

resynthse de lUTP : (nucloside diphosphate kinase)

UDP + ATP UTP + ADP


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Glycogne synthase : liaison alpha 1-4

Transfrase enzyme-branchant : liaison alpha 1-6

6. Formation des branchementsen ! 1, 6

Environ tous les 4-8 glucoses

7. Bilan partir du G6P ajouter une molcule de glucose la molcule de glycogne partirde G6P consomme une liaison richeen nergie dATP

8. Bilan partir du glucose ajouter une molcule de glucose

la molcule de glycogne partirdu glucose libre consomme 2liaisons riches en nergie dATP

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! 2. Dgradation du glycogne : glycognolyse

voie diffrente de la voie de synthse

libre du G1P partir des extrmits non rductrices par coupure desliaisons !-1,4

libre du glucose libre partir des extrmits non rductrices par coupuredes liaisons !-1,6.

G (Foie)

(Muscle)


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1. Coupure des chanes !-1,4 par la glycogne phosphorylase raction de phosphorolyse Pi : phosphate inorganique venant du milieu intra-cellulaire

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2. Coupure desbranchements

enzyme!: enzyme dbranchantavec deux activits

transfrase !-1,6 glucosidase : libre un

glucose libre.

3. Conversion G1P en G6P 4. Libration du glucose libre par

la glucose 6 phosphatase

enzyme qui nexiste que dans lefoie (le rein et lintestin)

G6P" G + Pi tape finale de la glycognolyse et

de la noglucognse hpatique


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3 - Utilisation du glycogne hpatique et musculaire

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! 4 - Rgulation

A. Vue gnrale de la rgulation du mtabolisme du glycogneRgulation rciproque, troitement contrle de la synthse et de la dgradation

foie!:- synthse de glycogne pendant les priodes post-prandiales- dgradation pendant les priodes post-absorptives

muscle :- synthse de glycogne pendant les priodes de repos et aprs les repas- dgradation pendant lexercice

rgulation des trois enzymes clefs :- glycogne synthase,- glycogne phosphorylase,- phosphorylase kinase : enzyme qui active la glycogne phosphorylase : forme deplusieurs sous-units dont une est la calmoduline qui lie le calcium.


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B. Premier niveau de rgulation!: Rgulation allostriqueRgulation par le niveau des mtabolites et les besoins en nergie de lacellule.

C. Deuxime niveau de rgulation : Rgulation covalentepar les hormones, phosphorylation/dphosphorylationdes enzymes sur Ser/Thr.

forme a!: active forme b!: moins activePour les 3 enzymes : glycogne synthase / glycogne

phosphorylase / phosphorylase kinase!:

phosphorylation!: glucagon (foie), adrnaline (foie, muscles) dphosphorylation!: insuline (foie, muscle)

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Contrle coordonn de la glycognolyse et de la glycognogenseRgulation covalente

Glucose 1-P

Glycognesynthase a

PhosphorylaseKinase b(inactive)

Phosphorylase b(inactive)

Phosphorylasea

P

Adnylatecyclase

!Insuline

PP1 PP1

PhosphorylaseKinase a

P

PhosphodiestraseAMP

+ +PP1

(phosphatase)

Glucose

ATP AMPc

Glucagon, catcholamines

Ca++

Glycogne

ProtineKinase A

+

PGlycognesynthase b(inactive)

PP1


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Contrle de la glycogne phosphorylase musculaire

!Muscle : activation allostrique par lAMP, inhibition allostrique par lATP de laforme dphosphoryle

Phosphorylaseinactive

P

P

Rgulation covalente

"ATP ,# AMP(exercice musculaire

intense)

AMP

Rgulation allostrique

Phosphorylaseactive

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IV - Noglucognse! 1. Vue gnrale rle dans ltat post-absorptif (

distance des repas) apport de glucose au cerveau, globules

rouges, muscles en exercice ... localisation hpatique (rnale et

intestinale) schma comparatif de la glycolyse et

de la noglucognse dans le foie- sept des ractions de la glycolyse

sont rversibles et sont utilises dans lanoglucognse.

- trois des ractions de la glycolysesont irrversibles et sont contournes par 4ractions spcifiques de la noglucognse

NEOGLUCOGENESEGlucose

NAD+

NADH, H+1,3-Biphosphoglycerate

GlucoseATP

ADP

Glucokinase

Glucose-6-P

Fructose-6-PATP

ADP

Phospho-fructo-kinase-1

Fructose-1,6-P

Glyceraldehyde-3-P DHAP

ADP

ATP

3-phosphoglycrate

2-phosphoglycrate

PhosphonolpyruvateADP

ATP

Pyruvatekinase

Pyruvate

NAD+

NADH

Lactate

Pyruvatedshydrognase

Actyl CoA

TCAcycle

ATP

Glucose-6-P

Fructose-6-P

PiGlucose-6phosphatase

Pi

Fructose-1,6-P

Fructosebiphosphatase

Glycraldhyde-3-PDHAP

NAD-

NADH NAD-

NADH, H+Glycrol-3-P

ADP

ATP

PhosphonolpyruvateGDP

GTP

OAA

PEPcarboxykinase

TCAcycleOAA

Pyruvate Lactate

AlanineAcides

amins

Acides amins

Pyruvatecarboxylase

GLYCOLYSE

Glycrol

- 1

- 1

+ 2

+ 2

- 2

- 2

- 2

nombre de liaisons riche en nergie dATP

formes ou consommes 1G 2 Lactate

Mitochondrie

2-phosphoglycrate

3-phosphoglycrate

1,3-Biphosphoglycerate

ADP

ATP


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! 2. Les trois tapes spcifiques de la noglucognse : quatre ractions irrversibles 1. Carboxylation du pyruvate en oxaloactate

! Enzyme : pyruvate carboxylase, localisation dans les mitochondries des cellules hpatiques(pas dans le muscle)

! Coenzyme : biotine, coenzyme de carboxylation li de faon covalente lenzyme! La premire raction est la formation de la forme active de lenzyme portant une

carboxybiotine : ncessite une liaison riche en nergie dATP

2CO ~ Biotine-enzyme + pyruvate Biotine-enzyme + oxaloactate

3 i2Biotine-enzyme + ATP + HCO CO ~ Biotine-enzyme + ADP + Pactyl CoA

! La deuxime raction est la synthse de loxaloactate par carboxylation du pyruvate

! Rgulation allostrique de la pyruvate carboxylase par lactyl CoA! Loxaloactate synthtis peut tre utilis soit dans le cycle de Krebs, soit pour lanoglucognse

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- 2. Transport de loxaloactate dans lecytosolet conversion en phosphonolpyruvate

Transport, deux possibilits!:Lune est la rduction rversible en

malatepar la malate dshydrognaseavec du NAD+/NADH, H+

ADP


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Dcarboxylation et phosphorylation de loxaloactate dans le cytosol :transformation en PEP.

Enzyme : PEP carboxykinase (PEPCK), ncessite du GTP;utilisation dune liaison riche en nergie

3. Dphosphorylation du F1,6 bisphosphateenzyme!: F1,6 bisphosphatase

4. Dphosphorylation du glucose 6-phosphateenzyme!: glucose 6-phosphatasefournit du glucose libre

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5. Bilan nergtiqueEchange Nucloside diphosphate kinase

ATP + GDP ADP + GTP2 lactate + 6 ATP " 1 glucose + 6 ADP + 6 Pi

alors que le bilan de la glycolyse (1glucose " 2 lactate) est de deux liaisons riches ennergie dATP.

3. Les substrats de la noglucognse lactate!et pyruvate : librs par les cellules sans mitochondries + muscles en exercice alanine!: provenant de la transamination du pyruvate glycrol!: libr par lhydrolyse des triglycrides du tissu adipeux (intgre la voie auniveau des trioses-phosphate) certains acides amins


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! 4. La noglucognse et la glycolyse ont une rgulation rciproque etcoordonne

voies hpatiques opposes, fonctionnant de manire alternative selon lasituation nutritionnelle

rgulation allostrique et covalente des enzymes et par la disponibilit dessubstrats

3 tapes cls rgules par 7 enzymes cls- tape glucose# G6P- tape F6P # F16 bis P- tape PEP# pyruvate

rgulation covalente des enzymes :- pyruvate kinase active dphosphoryle- enzyme bifonctionnelle PFK2 (deux sites actifs diffrents)PFK2 phosphoryle : activit de phosphatase (dgradation du F2,6 bisP)PFK2 dphosphoryle : activit de kinase (synthse du F2,6 bisP)

rgulation transcriptionnelle :- Etat post-prandial: induction de certains gnes de la glycolyse, rpressionde certain gnes de la gluconogense. Situation inverse ltat post-absorptif.

30Actyl CoA

Fructose 1,6-bisphosphatasePhosphofructokinase

Glycolyse Glucose

Glucose 6-phosphate

Noglucognse

Glucokinase Glucose 6-phosphatase

Fructose 6-phosphate

Fructose 1,6-bisphosphate

Phosphonolpyruvate

Pyruvate

Oxaloactate

Phosphonolpyruvatecarboxykinase

Pyruvatecarboxylase

Pyruvatekinase-P

Pyruvatekinase

Insuline

Glucagon

F-2,6-BPAMP

ATP

+

AMP +

ATP

+

F-2,6-BPAMP

ATP+

-

-

-

-

Rgulation allostrique


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31

Adnylate

cyclase

!Insuline

+

Phosphatase

ATP AMPc

Glucagon, catcholamines

ProtineKinase A

+

Phosphataseinactive

Kinaseinactive

P

Phosphataseactive

PF6P

Fructose 2,6-bis P

Favorise lanoglucogense

P

PFK2 : phosphofructokinase 2, Enzyme bifonctionnelle

F6P

Fructose 2,6-bis P

ADPFavorise laGlycolyse

ATP

Rgulation de la glycolyse et de la noglucognse :tape du fructose 2,6 bis-phosphate

Kinase

active

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Rgulation transcriptionnelleEnzymes hpatiques rgules par induction/rpression de leur synthse.

Enzyme tat dans lequel Voie mtaboliqueelle est induite

Glucokinase nourri glucose=> G6PPyruvate kinase nourri glycolyse

Actyl-CoA carboxylase nouri glucose =>triglycrides

Acides gras synthase nourri glucose => triglycrides

Glucose 6P-dshydrognase nourri voie des pentoses-phosphate

Glucose 6-phosphatase post-absorptif production hpatique de glucose (PHG)

Fructose 1,6-bisphophatase post-absorptif noglucognse

Phosphonolpyruvate post-absorptif noglucognsecarboxykinase


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V - Voie des pentoses-phosphate

Elle dbute au G6P!:situe dans le cytosol

Prsente dans tous les tissus mais surtout foie, glande mammaire et tissus endocrines

! Premire phase oxydative et irrversible produisant 2 NADPH, H+

oxydation du G6P en deux tapes avec dcarboxylation

Enzyme!: Glucose 6 phosphate dshydrognase ( + une autre)- enzyme clef de la voie des pentoses phosphate- produit!qui se transforme par isomrisation en ribose 5PBilan:Glucose 6-phosphate + 2 NADP+ + H2O ribose 5-phosphate + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

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G6P-DH


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La seconde phase du cycle des pentoses est une phase non-oxydative rversible :interconversion doses

conversion en ribose 5P$ biosynthse des acides nucliquesconversion en F6P et glycraldhyde 3P$ glycolyse

! - Lutilisation de la voie des pentoses!:dpend des besoins de la cellule en NADPH, ribose 5P.

Rle important pour fournir du NADPH, H+ ncessaire

la synthse des acides gras (foie, glande mammaire),

la synthse des hormones strodes (cortex surrnalien)

la dtoxification des drivs ractifs de loxygne qui sont toxiques.

Rle de fourniture du ribose-5P pour la biosynthse des nuclotides pour ADN et ARN +

coenzyme adnine (NAD, NADP, ATP, coenzyme A dans toutes les cellules). Rle pour lutilisation des pentoses de lalimentation.

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! 1. Mtabolisme du fructose Le fructose reprsente 15 - 20 % des calories journalires (environ 100 g/jour)

surtout partir du sucrose (saccharose) et des fruits.

Entre dans la cellule par les transporteurs de glucose GLUT2, GLUT5

Mtabolisme!: intgration dans la glycolyse

Le fructose ntant pas stock sous forme de glycogne, il conduit rapidement laproduction dATP via le cycle de Krebs et la synthse dacides gras sil est apporten excs.

Fructose Fructose 1-phosphate

ATP ADP

Glyceraldhyde + Dihydroxyactonephosphate

ATP

ADP

Glyceraldhyde 3-phosphate

VI - Interconversion des oses

Aldolase hpatique


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! 2. Mtabolisme du galactose Source alimentaire!: lactose (lait et produits lacts) Entre dans la cellule par les transporteurs du glucose GLUT 1, GLUT 2 et

les cotransporteurs SGLT Mtabolisme!: transformation en G1P

Le galactose peut tre soit utilis des fins nergtiques, soit stock sous formede glycogne

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METABOLISME LIPIDIQUE I - Vue densemble II - Catabolisme des lipides

1. Lipolyse et rgulation2. Dgradation des acides gras

% 1. Activation des acides gras% 2. Transport travers la membrane mitochondriale% 3. $-oxydation des acyl-CoA saturs

3. Rendement nergtique de loxydation dun acide gras4. Rgulation de la $-oxydation5. Ctognse%Synthse des corps ctoniques

% Utilisation des corps ctoniques! III - Biosynthse des lipides

1. Synthse des acides gras : lipognse% 1. Sortie de lacyl-CoA des mitochondries% 2. Formation du malonyl CoA et rgulation de lenzyme% 3. Synthse des acides gras

2. Source du NADPH ncessaire3. Synthse du glycrol-phosphate4. Synthse des triglycrides5. Transport des triglycrides entre les organes et rgulation


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1-Digestion-Absorption

2 - Synthse des acides gras (lipognse) et des TG

3-Stockage des TG

4-Libration des acides gras et du glycrol (lipolyse)

5-Oxydation des acides gras(et synthse de corps ctoniques)

5-OxydationDes acides gras

I - Vue densemble du mtabolisme lipidique

TG : triglycrides

40

2 CO2

Actyl-CoA

-oxydation(Foie, muscles oxydatifs, cortex rnal..)

Acides grasAlimentation

Glucides Actyl-CoA

Lipognse(Foie)

Triglycrides

Estrification(Foie, tissu adipeux)

Acides gras

Lipolyse(Tissu adipeux)

Corps ctoniques

Ctognse(Foie)

POST-PRANDIAL POST-ABSORPTIF

Les principales voies du mtabolisme lipidique


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Apport de lipides aux tissus aprs les repas : alimentation

! 1. Triglycrides alimentaires

! 2. Glucides alimentaires en excs- Lipognse hpatique : aboutit la synthse de triglycrides- Exports dans la circulation gnrale sous forme de lipoprotines (VLDL)

42

Mtabolisme lipidique dans ladipocyte

Adipocyte

Foie

Foie

GlucoseGlycrol-P


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Mtabolisme lipidique dans le foie

glycrol GlucoseNEOGLUCOGENESE

44

II - Catabolisme des lipides1- Lipolyse et rgulation

La principale forme de rserve nergtique de lhomme est reprsente par lestriglycrides stocks dans le tissu adipeux.

Lhydrolyse des triglycrides est effectue dans le tissu adipeux par la lipasehormono-sensible, LHS (rgule par les hormones) + autres lipases.


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ADIPOCYTES

Vaisseau sanguin

46

AGAGAG

TG

Glycrol

AG

Prilipine

Gouttelette

de triglycrides

VAISSEAU ADIPOCYTE

AG

AG

AG

AG

Glycrol

LHS

LHS : Lipase hormono-sensible

+ autres lipases

Libration des acides gras : lipolyse

Les acides gras circulent lis l!albumine.Le glycrol peut-tre phosphoryl en !-glycrophosphate par une glycrol kinase etr-utilis dans le foie (noglucognse)

d


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Adnylatecyclase

!Insuline

PhosphodiestraseAMP

+

ATP AMPc

Catcholamines

Rgulation de la lipolyse

En situation post-absorptive, on observe une chute de l!insulinmieet une augmentation des concentrations locales de catcholamines (adrnaline,noradrnaline) dans le tissu adipeux.

AGAGAG

TG

Gouttelettede triglycrides

Prilipine

P

PP

LHS

Catcholamines : activation de la PKA qui phosphoryle sur Ser la LHS et la prilipine.Ceci entrane lactivation et la migration de la LHS vers la membrane de la goutteletteInsuline : inactivation de la PKA par dgradation de lAMPc

Protine

Kinase A

+

LHS

P

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Transport des acides gras dans la circulation depuis le tissu adipeux vers les tissusutilisateurs.

Sortie du cytosol de la cellule adipeuse

Acides gras libres, non estrifis : AGNE

Transport par lalbumine dans la circulation car hydrophobes

Entre dans les cellules musculaires, cardiaques, hpatiques o ils sont oxyds

Non utilisables par le cerveau (nentrent pas), les globules rouges (nont pas demitochondries), la mdullaire rnale (peu doxygne)


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2- Dgradation des acides gras dans les tissus utilisateurspar la voie de la beta-oxydation.

Les principales tapes

1. Activation des acides gras

2. Transfert dans la matrice mitochondriale3. $ oxydation des acyl-CoA saturs

1. Activation des acides gras au niveau de la membrane externe du ct cytoplasmique desmitochondriesenzyme : acyl-CoA synthtaseCoA-SH : coenzyme APPi : pyrophosphate

Premire raction (en 2 tapes), rversible,transfert dune liaison riche en nergie

Deuxime raction, irrversible, perte duneliaison riche en nergie

La raction globale est irrversible et utilise deux liaisons riches en nergie de lATP

50

2. Transport des acyl-CoA dans la mitochondrieDeux enzymes carnitine palmitoyl transfrase (CPT) situes dans la membrane

externe (CPTI) et interne (CPTII) de la mitochondrie

Une translocase dans la membrane interne change lacylcarnitine contre la carnitineLes pools de CoA du cytoplasme et de la mitochondrie sont diffrents.

+

50


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La voie de la $ oxydation comporte 4 ractions rcurrentespermettant loxydation du C$ des acyl-CoA et la libration defragments 2 C sous forme dactyl-CoA.

Cette voie est cyclique car chaque tape de 4 ractions,oxydation, hydratation,

oxydation et thiolyse, part dun acyl-CoA et aboutit laformation dun acyl-CoA (raccourci de 2 C) (hlice de Lynen).

3. beta-oxydation :

1

Acyl-CoA (n)

(enoyl-CoA)

2

3

4

1!

Etc...

hydroxyacyl-CoActoacyl-CoA

Actyl-CoA

Acyl-CoA (n-2)

(Acyl-CoA dshydrognase)

(Enoyl-CoA hydratase)

(L-3 hydroxyacyl-CoA dshydrognase)

Beta cto-thiolase

1

2

3

4

Cycle de

Krebs

1

$

$

!

!

52

3 - Rendement nergtique de loxydation dun acide gras satur. Un tour dhlice qui raccourcit de 2C

Cn-acyl-CoA + FAD + NAD+ + (H20) + CoA

Cn -2- acyl CoA + FADH2 + NADH, H+ + actyl -CoA

Exemple du palmitoyl CoA (acyl CoA en C 16) = 7 cycles de ractions

Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + (7 H20)

8 actyl-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH,H+

Chaque NADH, H+ oxyd dans la chane respiratoire permet la formation de 3 liaisons riches ennergie d ATP.

Chaque FADH2 de 2 liaisons dATP.

Chaque actyl-CoA oxyd par le cycle de Krebs et la chane respiratoire fournit 12 liaisons dATP.

Le bilan de loxydation du palmitoyl-CoA est donc de :7 x 3 + 7 x 2 + 8 x 12 = 131 ATP

Le bilan de l!oxydation du palmitate est de 131 - 2 = 129 liaisons dATP


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4 - Rgulation de la beta-oxydation

Inhibition de CPTI par le malonyl-CoA, empche lentre des acides gras et la $-oxydation

Citrate

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JAMAICAN VOMITING SICKNESS

AKEE

(Blighia sapida)

LAkee (ou Ackee) est un fruit trs courant aux Antilles, consomm en abondance en Jamaque.

La consommation du fruit lorsquil est encore vert peut conduire un syndrome appel Jamaican

vomiting sickness , caractris par une hypoglycmie svre.

En fait, le fruit vert contient une substance, lacide methylne cyclopropyl actique qui forme des

esters irrversibles de carnitine et de Coenzyme A et inhibe les acyl-CoA dshydrognases. La

disponibilit en Coenzyme A et en carnitine tant alors trs faible, la beta-oxydation est inhibe.

Dans le foie, la synthse dATP est de ce fait rduite et la gluconogense, une voie hautement

consommatrice dnergie ne peut se poursuivre conduisant des hypoglycmies souvent mortelles.


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5- Synthse des corps ctoniques : La ctognse hpatique

Dans le foie, l!actyl-CoA form par la dgradation des acides gras peut entrer dans une voiemtabolique appele !Ctognse!.

3 Actyl-CoA => => => Acide actoactique + 2 CoASH + 1 actyl-CoA

CH3-C-CH2-COOH II O

CH3-CH-CH2-COOH I OHNADH + H+ NAD +

Acide 3-hydroxybutyriqueAcide actoactique

(3-hydroxybutyratedshydrognase)

CH3-C-CH3 II OActone volatile

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Les corps ctoniques

- Les corps ctoniques sont des composs hydrosolubles qui peuvent tre oxyds. Contrairement auxacides gras, ils peuvent passer la barrire hmato-encphalique et tre utiliss comme substratnergtique par le cerveau en remplacement du glucose en situation de jene.

- Ils jouent un rle majeur dans les adaptations au jene long et dans certaines priodes comme lapriode prinatale.

- Le produit de dcarboxylation non-enzymatique de lacide actoactique est l!actone dont on peutdtecter la prsence dans lhaleine en tant quindice dune ctose.


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Utilisation des corps ctoniques. Lactoactate et le $-hydroxybutyrate diffusent hors des mitochondries hpatiques et

passent dans le sang. Forme de transport des units actyl solubles dans leau. Sources nergtiques importantes pour les muscles cardiaque et squelettiques et le cortex

rnal. Utilisation possible par le cerveau

Le foie ne possde pas de CoA-transfrase

ActoactateSuccinyl CoA

Succinate

CoAtransfrase

Actoactyl CoA

Thiolase

2 Actyl CoA

CoA

Cyclede Krebs

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III Biosynthse des lipides1. Synthse des acides gras : lipognseLieu : surtout foie et glande mammaire en lactation, et un moindre degr : tissu adipeux et reins

1re tape : Sortie de lactyl-CoA des mitochondries dans le cytosol.Lactyl-CoA est produit dans les mitochondries par loxydation du pyruvate (venant du glucose,fructose), de certains acides amins.Le citrate sort de la mitochondrie quand lisocitrate dshydrognase est inhib par lATP prsenten grande quantit.


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2me tape : Formation du malonyl-CoA.Actyl-CoA carboxylase : enzyme biotine.

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3. Synthse des acides gras.La biosynthse des acides gras se produit dans le cytosol contrairement la -oxydation qui est

mitochondriale.

Lacide gras synthase est un complexe multi-enzymatique qui fonctionne sous la forme dun dimre oles 2 monomres sont associs tte-bche.

- chaque monomre a 7 activits enzymatiques diffrentes

- plus un domaine qui lie de faon covalente une molcule de phosphopantthine (un des constituants ducoenzyme A avec un groupement thiol terminal) = ACP !acyl carrier protein!

- groupement thiol ractif dune cystine

Brink et al. (2002)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 138-143

Monomre

Monomre


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Reprsentation schmatique de deux sous-units multifonctionnelles de lacide gras synthase associes tte-bche pour former un dimre actif.

Domaine IEntre des substratset condensation

Domaine IIRduction

Domaine III

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Mcanisme de la synthsedu palmitate par lacidegras synthaseCys-SH : groupement thiolde la $ actyl ACP synthtasePant-SH : groupement thiolde lACP

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2- Entre du malonyl-CoA

1- Entre de lactyl-CoA

3- Condensation

4- Rduction

5- Dshydratation

6- Rduction7- Translocation

Libration du palmitate


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2. Sources du NADPH ncessaire la synthse des acides gras. 1. Synthse partir de loxaloactateDans le cytoplasme

Les 8 molcules dactyl CoA transfres dans le cytoplasme pour la synthse du palmitatepermettent de synthtiser 8 NADPH sur les 14 ncessaires.

2. Voie des pentoses phosphate: apporte les 6 NADPH, H+ supplmentairesncessaires.

Citrate !"oxalo-actate + actyl-CoA

Oxalo-actate + NADH, H+!"Malate + NAD+

Malate + NADP+!"Pyruvate + NADPH, H+ + CO2

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3. Synthse du glycro-phosphate

- Synthse partir du glucose dansle foie et le tissu adipeux

- Synthse partir du glycroldans le foie.

- Lorigine du glycrol circulant peut trela lipolyse ltat post-absorptif oulhydrolyse des triglycrides deslipoprotines ltat post-prandial.

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4. Synthse des triglycrides- Dans le foie : les triglycrides

synthtiss sont exports vers letissu adipeux par les VLDL.

- Dans le tissu adipeux : lestriglycrides sont stocks

dans la cellule.- Conversion de lacide gras

libre en acylCoA parlacyl CoA synthtase.

- Synthse dun triglycride a partirde 3 acyl-CoA et dun glycrol-P

Acyl-CoA

Acyl-CoA Acyl-CoA

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5. Transport des triglycrides dans la circulation : rle des lipoprotines,chylomicrons et VLDL

CM : chylomicrons : TG + apoprotinesVLDL : TG + apoprotines


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67= Lipoprotine lipase (LPL)

REGULATION DU STOCKAGE

Lors d!un repas mixte (glucides + lipides), il y a formationde chylomicrons et lvation de la glycmie et de l!insulinmieAboutissant lexportation de la lipoprotine lipase sur la paroi vasculaire.

INSULINE

Synthse

Translocation

LPL

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LP

AG

AG

Glycrol

Glycrol

AG

VAISSEAU

ADIPOCYTE

Chylomicrons et VLDL(Lipoprotines)

Lipoprotine lipase (LPL)

AG

AG

AGAG

AGAG

AG

Transport

CH2OCO(CH2)n CH3I

CHOCO (CH2)n CH3I

CH2OCO(CH2)n CH3

+ 3 CH3(CH2)nCOO -

(Acide gras)

CH2OH

I

CHOH

I

CH2OH

(Glycrol)

LPL

Stockage sous forme de triglycrides

Triglycrides

3 Acyl-CoA

+ Glycrol-P


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Le mtabolisme lipidique l!tat post-prandial, en prsence dinsuline

Triglycrides (chylomicrons)Glucose

GlycogneTriglycrides

VLDL

Glucose

TG

Glycogne + ATP

ATP

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Acides Gras ==> -Oxydation==> nergie + corps ctoniques

Acides gras (lis l!albumine) + glycrol Acides gras/Albumine

Acides Gras ==> -oxydation(pargne de glucose)

Le mtabolisme lipidique en situation post-absorptive

===> Glucose

AlanineLactate

Glycrol

TG

Gluconogense


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IIIREGULATION DU METABOLISME ENERGETIQUE

I - Les niveaux de rgulation

II - Action des hormones sur le mtabolisme nergtique

1. Insuline2. Glucagon3. Adrnaline

III - Mtabolisme nergtique crbral

IV - Mtabolisme nergtique musculaire en priode post-prandiale, post-absorptive, et au

cours de lexercice

V - Rsum du mtabolisme en priode post-prandiale et post-absorptive

VI- Une situation exceptionnelle : la naissance

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I. Les quatre niveaux de contrle du mtabolisme et leur cintique de mise enuvre.

1. Disponibilit des substratsMise en uvre : minutes

2. Rgulation allostrique des enzymes : activateurs, inhibiteursMise en uvre : minutes

3. Modification covalente des enzymes : activation, inhibition

Phosphorylation / dphosphorylationMise en uvre : minutes heures

4. Modification de synthse des enzymes : rgulation transcriptionnelle ou post-transcriptionnelle, induction, rpression

Mise en uvre : heures jours

Notion de compartimentalisation cellulaire Notion de spcialisation mtabolique tissulaire


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INSULINE

Hormone anabolique : mise en rserve des nutriments aprs un repas

secrte par les cellules $ du pancras endocrine en rponse lhyperglycmie

entre du glucose dans les cellules (muscles et tissu adipeux) synthse du glycogne (foie et muscles) glycolyse et synthse des acides gras (foie)

capture des acides gras et synthse des triglycrides (tissu adipeux) capture des acides amins et synthse protique (foie et muscle)

II - Action des hormones sur le mtabolisme nergtique

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Hormones rgulant le mtabolisme nergtique

GLUCAGON

Hormone catabolique : mobilise les substrats nergtiques et maintient la glycmieen dehors des repas.

scrt par les cellules ! du pancras endocrine en rponse une baisse de la glycmie action surtout sur le foie favorise la glycognolyse et la noglucognse hpatique et inhibe la glycolyse :

augmente la production hpatique de glucose inhibe la lipogense


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Hormones rgulant le mtabolisme nergtique

ADRENALINE ET NORADRENALINE

Mobilisent les substrats nergtiques dans les situations de baisse de la glycmie, destress et dexercice musculaire.

scrtes par la mdulo-surrnale (adrnaline) et le systme sympathique(noradrnaline)

en rponse une baisse de la glycmie, au stress, lexercice musculaire stimulent la scrtion de glucagon et inhibent la scrtion dinsuline activent la glycognolyse et la glycolyse surtout au niveau du muscle activent la production hpatique de glucose stimulent la lipolyse du tissu adipeux

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III - Mtabolisme nergtique crbral

Le cerveau a comme substrat nergtique unique le glucose ( il en consomme environ 120g/jour) sauf en cas de jene prolong o 1/3 de ses besoins nergtiques peuvent tre couvertspar les corps ctoniquesCeci permet de diminuer les besoins en acides amins pour la gluconognse et prolonge letemps de survie au jene.


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Les substrats nergtiques du muscleen exercice

Fibres glycolytiques Fibres oxydatives

Glucose circulant + Glycogne

=> Glucose-6-P =>Pyruvate Lactate

GLYCOLYSE

Glucose circulant + Glycogne

=> Glucose-6-P =>Pyruvate

GLYCOLYSE

Pyruvate=> Actyl-CoA => Cycle de Krebs

Acides gras + corps ctoniques circulants

=> Actyl-CoA => Cycle de Krebs

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Le mtabolisme musculaire en situation post-prandiale


Acides amins ==> protines

Glucose circulant ==> Glycogne + glycolyse

Voies mtaboliques stimules par linsuline

Acides amins ==> protinesGlucose circulant ==> Glycogne + glycolyse

Voies mtaboliques stimules par linsuline

Pyruvate=> Actyl-CoA => Cycle de Krebs

Les concentrations leves dinsuline

diminuent la lipolyse et donc les

concentrations circulantes dacides gras. Les

fibres oxydatives utilisent alors

prfrentiellement le glucose.


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Le mtabolisme musculaire en situation post-absorptive


Protines ==> acides amins

Glycogne ==> Glucose-6-P ==> glycolyse

(en cas dexercice, les catcholamines stimulent

la glycognolyse).

Protines ==> acides amins

Glycogne ==> Glucose-6-P ==> glycolyse

(en cas dexercice, les catcholamines

stimulent la glycognolyse).

Acides gras + corps ctoniques circulants

=> Actyl-CoA => Cycle de Krebs

(les acides gras deviennent la principale

source dnergie des fibres oxydatives)

Les faibles concentrations dinsuline diminuent lutilisation

musculaire du glucose circulant (pas de stimulation du transport).

Elles favorisent dautre part la lipolyse dans le tissu adipeux et

donc des concentrations leves dacides gras circulants.

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changes mtaboliques entre le muscle et le foie. Exercice musculaire


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Mtabolisme nergtique en priode post-prandiale

Le rapport insuline/glucagon est lev ce qui favorise le stockage du glucose dans le muscle etdans le foie et la lipognse.

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Mtabolisme nergtique ltat post-absorptif

En situation post-absorptive (entre 4 et 12h aprs un repas), la PHG provient de la

glycognolyse et de la noglucognse. Le foie utilise les AGNE et produit des corpsctoniques. Les muscles utilisent en priorit les AGNE et les corps ctoniques et utilisent duglucose en cas dexercice intense.


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V- Une situation exceptionnelle : la naissance

Nourri continuellement par le cordonombilical :Utilise essentiellement du glucose(mtabolisme oxydatif).

La fourniture de substrat cessebrutalement.Le nouveau-n est confront unepriode de jene glucidique plus oumoins longue suivie d un rgimeplutt riche en graisse.

BESOINS EN GLUCOSEELEVS :(cerveau: 12% du poids du corps

versus 2% chez ladulte)

Quelles sont les adaptations mtaboliques mises en jeu?

Quelles sont les adaptations mtaboliques mises en jeu?Le ftus stocke de grande quantit de glycogne pendant le derniertrimestre de la gestation et des triglycrides dans son tissu adipeux.Le nouveau-n humain est un des nouveau-ns les plus gras lanaissance

Stress ftal (hypoxie) ==> adrnaline + noradrnaline ==> inhibition de la scrtion d insuline,activation de la scrtion de glucagon :

- Glycognolyse

- Activation de la gluconogense==> production hpatique de glucose

- Lipolyse dans le tissu adipeux blanc ==> libration dAGL et de glycrol dans la circulation- Activation de la -oxydation et de la ctognse hpatique ==> libration de corps ctoniques pourle cerveau==> pargne de glucose (les besoins en glucose sont levs alors que la masse musculaire permettantde fournir des prcurseurs gluconogniques est faible).

- Chez le nouveau-n, un intervalle entre deux ttes (environ 5-6h) correspond en termesdadaptations nergtiques un jene de 48h chez l adulte.

04_jc-pf_metabolisme_2006-07

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