République Algérienne démocratique et

populaireFaculté de médecine

Département de pharmacieService de toxicologie

Encadré par:

Pr. ABTROUN

Année universitaire:

2010/2011

NEUROLEPTIQUES

Préparé par:

ADJAL Sofiane

PLAN

Introduction

1)Historique

I. Bases physiopathologiques

II. Les neuroleptiques

1)Définition

2) Classification

3)Relation structure-activité

4) Mécanisme d’action

5) Pharmacocinétique

6) Indications

7) Effets indésirables

8) Incidents rares et graves

9) Intoxication par les NL

10) Analyse toxicologique

III. Conclusion

2

Introduction

1)Historique :

Histoire préclinique

1883 Les phénothiazines sont développées comme colorants synthétiques.

1934 Le ministère de l’agriculture américain développe les phénothiazines comme insecticides.

1949 Les phénothiazines démontrent un effet inhibant sur l’activité physique des rats.

1950 Rhône Poulenc synthétise la chlorpromazine, une phénotiazine, pour l’utiliser comme anesthésiant.

Histoire clinique : les neuroleptiques classiques

1954 Il est démontré que la chlorpromazine, commercialisée aux Etats-Unis sous la marque Thorazine, provoque chez les patients des symptômes de la maladie de Parkinson.

1959 Premiers signalements de dysfonctionnements moteurs permanents liés à la prise de neuroleptiques, par la suite nommés " dyskinésie tardive ".

1960 Des scientifiques français découvrent une réaction toxique potentiellement mortelle aux neuroleptiques, par la suite nommée syndrome malin des neuroleptiques.

1963 Une étude de six semaines menée par le National Institute of Mental Health (NIMH, Institut National de Santé Mentale, Etats-Unis) conclut à l’innocuité des neuroleptiques et à leur efficacité dans le traitement de la schizophrénie.

1978 Une équipe de chercheurs canadiens a décrit les changements induits par les neuroleptiques dans le cerveau qui rendent les patients plus vulnérables à la rechute – ceux-ci ont été baptisés " psychose ultra sensible induite par les neuroleptiques ".

1992 L’Organisation Mondiale de la Santé indique que l’évolution des personnes schizophrènes est bien meilleure dans les pays en voie de développement, où seuls 16% des patients sont maintenus sous neuroleptiques en permanence. L’OMS conclut que vivre dans un pays développé est un indicateur significatif du fait qu’un patient ne se rétablira jamais totalement.

1994 On découvre que les neuroleptiques causent une hypertrophie de la région caudale du cerveau.

1994 Une équipe de chercheurs de Harvard conclut, dans un rapport, que l’évolution de la schizophrénie chez les américains a empiré ces vingt dernières années et que la

3

situation n’est pas meilleure aujourd’hui que dans les premières décennies du vingtième siècle.

1998 Des chercheurs de Harvard concluent que l’usage des neuroleptiques produit un stress oxydant, à l’origine des dégâts neuronaux observés dans le cerveau.

1998 Un traitement de deux neuroleptiques ou plus accroît le risque de mort prématurée.

2003 Les neuroleptiques de deuxième génération sont à l’origine d’un risque plus grand d’obésité, d’hyperglycémie, de diabète et de pancréatite.

I. Bases physiopathologie

le terme psychose, introduit au XIXe siècle, désignait la folie et l'aliénation. C'est un terme général qui désigne les affections mentales les plus graves, caractérisées par une atteinte globale de la personnalité.

Le terme est souvent utilisé avec un adjectif qui indique la nature, l'étiologie ou un caractère dominant de la pathologie. Selon les courants psychiatriques et le système psychopathologique auquel il se réfère, le mot peut prendre plusieurs sens : on parlera de structure psychotique, de pôle d'organisation de la personnalité psychotique, etc. Selon le DSM IV, la psychose se caractérise par des troubles, transitoires ou permanents, de la personnalité liés à une altération du « sens de la réalité et de soi »,et associe des symptômes positifs (délires, hallucinations), négatifs (apathie, aboulie, émoussements des affects...) et dysexécutifs (attention, mémoire de travail...). Selon les tenants de cette approche, les psychoses comprennent deux grands groupes: schizophrénie et psychoses délirantes.

Il existe des formes de psychose très légère ou très sévère. Ces psychoses sont souvent liés à des troubles dans l'enfance comme une carence importante affective, des violences, de l'inceste, une guerre. Il est possible de gérer les psychoses avec un apprentissage à l'autonomie de la maladie tout en prescrivant un suivi continu pour pallier les crises. L'hygiène de vie est primordiale ainsi que les relations sociales (amicales, familiales, professionnelles). Les activités culturelles et sportives sont fortement conseillées. En terme de régulation les neuroleptiques sont efficaces. Un psychotique s'il connait bien sa maladie (après une longue prise en charge) peut la gérer avec un suivi régulier. Néanmoins les psychoses associées à de graves délits doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée et attentive et ne font actuellement pas l'objet d'avancées significatives.

Schizophrénies :

Le terme de schizophrénie regroupe de manière générique un ensemble d'affections psycho-cérébrales présentant un noyau commun, mais dites différentes quant à leur présentation et leur évolution. On utilise le pluriel pour désigner ces schizophrénies.

4

« Schizophrénie » provient de « schizo » du grec « σχίζειν » (schizein) signifiant fractionnement et « φρήν » (phrèn) désignant l’esprit. C'est donc une « coupure de l'esprit », pas au sens d'une "double personnalité" comme on l'entend parfois, mais au sens d'une perte de contact avec la réalité ou, d'un point de vue psychanalytique, d'un conflit entre le Moi et la réalité.

C'est une pathologie psychiatrique généralement chronique, qui survient plutôt à l'adolescence ou au début de l'âge adulte.

La schizophrénie est une psychose, qui se manifeste par des signes de dissociation mentale, de discordance affective et d'activité délirante, ce qui a pour conséquences une altération de la perception de soi-même, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux allant jusqu'au repli autistique. Le terme est par ailleurs fréquemment utilisé au sens figuré, notamment dans la presse, pour évoquer des attitudes ou des propos simplement contradictoires.

Délires paranoïaques :

Le délire paranoïaque est une maladie psychiatrique grave qui fait partie des psychoses, dans lesquelles la personne atteinte ne se rend pas compte de sa maladie.

Comme dans toutes les psychoses, le signe principal est l’apparition d’un délire, donc de la perte de contact avec la réalité. Ce délire est en général bien organisé autour d’un thème principal lié à la conviction d’être persécuté. Le malade interprète alors tous les éléments de la vie quotidienne à partir de cette conviction, et réorganise la réalité de façon délirante, souvent avec une grande exaltation et en croyant fermement à ses interprétations.

Il existe un risque d’agressivité de la personne malade en cas de fixation des idées délirantes sur une personne précise.

On distingue trois grands types de délires paranoïaques : le délire dit "en réseau", le délire d’interprétation et le délire de relation.

Psychoses maniaco-dépressives :

Le trouble bipolaire est une catégorie des troubles de l'humeur, anciennement nommé PMD (Psychose maniaco-dépressive) ou MMD (maladie maniaco-dépressive). Ce trouble est caractérisé par la fluctuation anormale de l’humeur, qui peut osciller de périodes d’excitation marquée (manie) pouvant aller jusqu'à des périodes de mélancolie (dépression), entrecoupées parfois de périodes de stabilité.

5

II. Neuroleptiques

1)Définition

Les neuroleptiques, encore appelés tranquillisants majeurs, sont des sédatifs majeurs à action antipsychotique symptomatique ils appartiennent à la classe des psycholeptique S/classe des thymoleptiques

En 1957 Delay et Deniker définissent le terme de neuroleptique qui se caractérisent par cinq critères fondamentaux:

• création d'un état d'indifférence psychomotrice

• diminution de l'agressivité et de l'agitation psychotique

• action réductrice des psychoses aiguës et chroniques

• effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs

action sous-corticale prédominante.

2)Classification

On peut classer les NL en fonction de plusieurs types de critères

• en fonction de leur structure chimique

• en fonction de leur effet clinique(thérapeutique)

En fonction de leur structure chimique :

Neuroleptiques de première génération qualifiés de “typiques » Neuroleptiques de deuxième génération qualifiés de “atypiques » Neuroleptiques à action prolongée

Neuroleptiques de première génération qualifiés de “typiques »

-les phénothiazines dont le chef de fil reste la chlorpromazine (Largactil®)

-Les thioxanthènes (Fluanxol®)

-Les butyrophénones dont le chef de fil est l’halopéridol (Haldol®)

6

-Les benzamides dont le chef de fil est le sulpiride (Dogmatil®)

a) les phénothiazines :

• Structure: noyau tricyclique

• La nature de R détermine la sous-classe de la substance :

– aliphatique: (chloropromazine=Largactil ®, lévomépromazine= Nozinan ®, cyamémazine=Tercian ®)

– pipéridinée (pipotiazine=Piportil ® et thioridazine= Melleril ®; ce 2ème composé présente un risque de troubles du rythme cardiaque par allongement du QT)

– pipérazinée (fluphénazine=Moditen® ou Modecate ®)

• Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent:

– P. aliphatiques: propriétés sédatives et neurovégétatives (hypoTA due aux effets anti alpha-1)

– P. pipérazinés : effets incisifs et neurologiques puissants

7

R

b) Les thioxanthènes :

• Elles sont dérivées des phénothiazines

• structure tricyclique de type phénothiazine, mais l’atome d’azote est remplacé par un atome de C

• composés à chaîne latérale pipéridinée : flupentixol (Fluanxol ®) et zuclopenthixol (Clopixol ®)

c) Les butyrophénones :

• Structure: cycle benzénique relié à un atome de F et à une chaîne pouvant comprendre des cycles

• Deux types de chaîne:

– pipéridinées (halopéridol=Haldol ®, dropéridol=Droleptan ®)

8

– diphénylbutylpipéridines (pimozide=Orap ® et penfluridol=Semap ®) : affinité plus élevée et plus sélective pour les récepteurs D2

d) Les benzamides :

• Les produits commercialisés sont les suivants: sulpiride=Dogmatil ®, tiapride=Tiapridal ®, sultopride=Barnetil ®, amisulpride=Solian ®

• Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique

• Propriétés:

– désinhibitrices et antidéficitaires à faible posologie

– antidépressives à doses faibles pour l’amisulpride

Neuroleptiques de deuxième génération qualifiés de “atypiques »

Dibenzodiazépines et dérivés +++

Benzisoxazoles (rispéridone) +++

Imidazolidinones (sertindole)

a) Dibenzodiazépines et dérivés :

9

• Structure tricyclique proche de celle des phénothiazines: noyau heptagonal accolé à deux cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins longue attachée au noyau heptagonal

• Trois substances commercialisées : Clozapine (Leponex ®), Olanzapine (Zyprexa ®), Quétiapine (Séroquel ®), Loxapin (LOXAPAC®).

b) Benzisoxazoles :

Structure bicyclique, apparentées aux butyrophénones et en particulier au dropéridol

Deux substances commercialisées : rispéridone (Risperdal ®) et sertindole (Serdolect®)

Neuroleptiques à action prolongée:On a 2 groupes :

1) substances pouvant être administrées à de grands intervalles du fait de leurs caract. pharmacocinétiques, le NL est contenu ds un polymère en solution aqueuse, dégradé progressivement par hydratation (rispéridone à action prolongée, Risperdal Consta®).

2) prodrogue libérant progressivement la molécule active après l’injection(IM) groupe hydroxyle estérifié par un acide gras :décanoate, palmitate (halopéridol décanoate (Haldol Décanoas ®)

10

En fonction de leur effet clinique(thérapeutique) :

a)Sédatif :

Agir surtout sur l’angoisse et l’agitation psychotiques et entrainent des manifestions surtout neurovégétatifs ; essentiellement le LARGACTIL et NOZINAN.

b)Incisif :

Coupe les principaux signes psychotiques délirants et hallucinatoires des schizophrénies ; essentiellement HALDOL et MODITEN.

c)Désinhibiteur :

Permet une reprise de la communication, des mouvements pulsionnels et s’adresse donc aux schizophrènes désorganisés surtout autistiques ; essentiellement DOGMATIL et SOLIAN.

N.B: Suivant la posologie , une même molécule peut montrer des effets thérapeutique différents et donc appartenir à deux ou trois catégories

11

Equivalence des NL :

• Notion d’équivalent chlorpromazine :

– même effet avec tous les NL en modulant leurs doses

– 2 mg d’halopéridol équivalent à 100 mg de chlorpromazine (rapport CPZeq d'un facteur 50)

• Notion de DDD (defined daily doses) ou doses quotidiennes moyennes utilisées dans l’indication principale du produit :

– DDD de la chlropromazine: 300 mg/jour

– DDD de l’halopéridol: 8 mg/jour

• Détermination des équivalents chlorpromazine en se basant sur la dose minimale efficace de chaque substance :

– 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg d’olanzapine ou à 7,5 mg d’aripiprazole

– chacune de ces doses correspondent à 100 mg de chlorpromazine ou 2 mg d'halopéridol .

12

NL typiques NL atypiques

C- Autre classification:

relation prop efficacité/ blocage R D2même spectre d’effets indésirables: effets neurologiques extra-pyramidaux.

Quatre critères : Moins d’effets extrapyramidaux, absence d’hyperprolactinémie,efficacité sur les formes pharmaco résistantesefficacité sur les symptômes négatifs

3)Relation structure-activité

La formule des NL ne montre pas de similitude avec la formule de la dopamine, Ceci s'explique par le fait que cette structure primaire des NL n'acquière sa valeur de pharmacophore (porteuse de la propriété neuroleptique) que lorsqu'elle s'organise dans l'espace selon une conformation définie.

Celle-ci serait superposable à l'une des conformations spatiales préférentielles de la dopamine.

4)Mécanismes d’action biochimiques des NL

• L’action antagoniste D2 est commune à tous les NL, qu’ils soient de première ou de deuxième génération

• A côté de l’effet sur ces récepteurs, chaque NL possède un profil d’action spécifique sur certains autres récepteurs cérébraux:

– D’autres récepteurs dopaminergiques.

– Des récepteurs de la sérotonine.

– Des récepteurs de l’acétylcholine.

– Des récepteurs de la noradrénaline.

– Des récepteurs de l’histamine.

a)Action sur les récepteurs de la dopamine :

Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques:

– famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase et qui aboutissent à la production d’AMPc

13

Dopamine

– famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui sont couplés négativement à l’adénylate-cyclase et qui diminuent la production d’AMPc

Rôle et répartition des récepteurs dopaminergiques dans le cerveau

• les D1 sont post-synaptiques et présents dans tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2, en facilitant leur stimulation. Ils jouent un rôle dans la motricité et la mémoire de travail. Leur contribution à l’action antipsychotique des NL n’est pas prouvée (les antagonistes D1 sélectifs n’ont en effet pas d’activité antipsychotique). Leur implication dans la survenue des dyskinésies a été soulevée (l’antagonisme D1 permettrait une meilleure tolérance neurologique)

• les D5 sont présents dans les régions limbiques. Leur rôle n’est pas clair

• les D3 sont présents dans les régions recevant des afférences des noyaux accumbens et de la strie terminale. Ils interviennent dans les interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur rôle dépendant du niveau d’activité du système dopaminergique. Il n’existe pas de ligand spécifique des D3, mais les benzamides agissent à la fois sur les D2 et les D3 (l’affinité de l’amisulpride pour les D3 est 2 fois plus élevée que pour les D2)

• les D4 sont présents dans les aires limbiques et striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs n’ont pas montré d’efficacité antipsychotique

L’action antagoniste des neuroleptiques s’exerce par l’intermédiaire de 4 voies dopaminergiques, avec pour conséquence leurs effets thérapeutiques, mais aussi indésirables

Voie dopaminergique méso-limbique :

• permet d’associer les actions et de leurs conséquences (apprentissage)

• intervient dans les activités hédoniques en renforçant positivement les comportements apportant du plaisir

• intervient dans la régulation de la vie émotionnelle et dans le contrôle de la motivation

voie méso-corticale :

• favorise les performances du lobe préfrontal, c’est-à-dire tout ce qui concerne la planification des actions et le déclenchement des actions volontaires

• est nécessaire, plus généralement, à certaines activités mnésiques, ainsi qu’aux processus attentionnels

14

voie nigro-striée :

• L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux (Une perte neuronale à ce niveau entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson)

Voie tubéro-infundibulaire:

• L’effet des neuroleptiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse

Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie

• Elle repose sur les arguments suivants:

– la mise en évidence des propriétés antagonistes des récepteurs dopaminergiques de la chlorpromazine (Carlsson et Lindqvist, 1963; Seeman,1976)

– l'existence d'une relation entre l'efficacité antipsychotique des NL et leur affinité pour les récepteurs D2

– l'observation (Connell, 1958) d'états délirants aigus après administration d'amphétamine (qui accroît la libération de dopamine et de Noradrénaline)

• Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations, délire) et diminution du tonus dopaminergique frontal (perte de la motivation, troubles exécutifs)

15

• selon cette hypothèse il y aurait:

un excès de dopamine au niveau de la voie mésolimbique : À l’origine symptômes positifs de la schizophrénie .

un déficit de dopamine au niveau de la voie mésocorticale : À l’origine des symptômes négatifs .

D'où la difficulté de traiter la schizophrénie : Car il faudrait diminuer l'activité dopaminergique dans une voie et l'augmenter dans l'autre.

Limite thérapeutique des neuroleptiques “ typiques ” :Effets ubiquitaires sur la transmission DA centrale ? Blocage des récepteurs DA-D2

•Amél. symptômes (+) • Aggrav. symptômes (-) • Effets extrapyramidaux • Hyperprolactinemie

Années 1980 : Naissance des antipsychotiques “atypiques” — un effet antidopaminergique D2 mesolimbique, recherché— un effet anti-D2 nigrostrié (gênant), tempéré par un blocage 5 HT2A— un effet anti-D2 hypothalamohypophysaire tempéré par le blocage 5HT2A

16

— un effet anti-D2 meso-cortical possiblement responsable pour une part des symptômes négatifstempéré par le blocage 5HT2A L’effet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la sérotonine est particulièrement important avec les NLSG dont il représente une caractéristique centrale

Meltzer (1989) a proposé que le rapport du taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des récepteurs D2 soit utilisé pour classer un neuroleptique dans la première ou la seconde génération:

les NLPG ont un rapport inférieur à 1 (faible taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 et fort taux d’occupation des récepteurs D2)

les NLSG ont un rapport supérieur à 1 (taux d’occupation des récepteurs 5-HT2 supérieur au taux d’occupation des D2): 25 pour la rispéridone, et 3 pour l’olanzapine

Autres effets pharmacologiques :Ces effets ne sont pas toujours présents ;

— blocage des récepteurs H1 à l’histamine : effet antihistaminique pouvant expliquer une sédation et une prise de poids,— blocage des récepteurs alpha 1 adrénergique, à l’origine en périphérie d’une hypotension artérielle majorée à l’orthostatisme,— blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques M1, avec tous les effets périphériques de type atropine (bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie) et les effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).— blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation appétit)

5) Pharmacocinétique

a) Absorption :

V.orale : dans leur ensemble bien resorbés au niveau l’intestin grêle ,dépend de:

- la liposolubilité (les phénothiazines ++)

- de la fixation protéique

- dégradation au niveau de l’IG.

Exemple : l’halopéridol (40-70℅), chlorpromazine(10-69℅)

V.parentérale :

17

-IM : sont justifiées par les situations d'urgence lorsque la prise orale est impossible ou avec certains formes retards qui permettent des administrations espacées de plusieurs semaines. Elle est totale dans un délai de 3 à 4H avec une biodisponibilité en général >90℅

b) Distribution :

Le Vd : large 5-20L/Kg avec diffusion dans tous les tissus.

-les concentrations sont importantes dans les tissus très vascularisés .

-traversent la barrière fœto-placentaire

Et le lait maternel à des concentration supérieures à ceux du plasma.

-Leur affinité pour le tissu adipeux est importante ; un stockage prolongé ainsi qu’un relargage tardif sont possible. métabolites de la chlorpromazines dans les urines de sujets plusieurs mois après arrêt du traitement.

c) Métabolisme :

• Les NL sont des M basiques ,liposolubles, ne pouvant donc être éliminées telle quelles dans les urines. Elles nécessitent donc une biotransformation

• La plupart des NL subissent une dégradation hépatique par le CYP450 avec effet de 1er passage hépatique (VO).

• Plusieurs voies de dégradation peuvent concernées une seule M, d’où une multitude de métabolites

d) Elimination :

-Temps de demi-vie de la M est généralement élevé (près de 24 h)

La demi-vie d’élimination varie considérablement selon les molécules. Les produits dont la demi-vie est longue autorisent des prises uniques (zuclopenthixol, halopéridol,, rispéridone et olanzapine).

-les antipsychotiques atypiques ont un temps de demi-vie plus faible.

-les NL peuvent subir un cycle entérohépatique

-Ils sont essentiellement éliminés par voie rénale après biotransformation

-ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont retrouvés en faibles quantité dans les fécès .

18

6) Indication des NL et effet thérapeutique

Etats psychotiques productifs ou déficitaires.

Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève).

à faible dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.

antiémétiques car bloquent la CTZ ; (ex : le métoclopramide ou Primpéran® : moins utilisés qu’avant)

en anesthésiologie.

7) Effets indésirables

• Neurologiques : syndrome extrapyramidal, dyskinésies, torticolis spasmodique, dyskinésies tardives, confusion.

• Endocriniens : impuissance, amenorrhée, gaklactorrhée (hyperprolactinémie).

• Anticholinergiques : pour certains, avec les contre-indications qui y sont liées.

• Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1 adrénergique).

• Allergie.

• Agranulocytose, fréquente sous clozapine, rare sous phénothiazines.

19

8) Incidents rares et graves

Le syndrome malin des neuroleptiques:

— une augmentation de la température corporelle

— un syndrome extrapyramidal avec de grandes contractures

—des signes de lyse musculaire, avec élévation des CPK, myoglobinurie et sa conséquence l’insuffisance rénale

— des troubles neurovégétatifs, sueurs, dysrégulation de la pression artérielle

— à l’extrême, le décès.

Au décours de ce syndrome malin, la question de la reprise du traitement se pose : changer de produit ? de classe ? de dose ? attendre ?

la récidive n’est pas systématique.

Contre-indications :

-Formelles :

hypersensibilité à la molécule

maladie de Parkinson (seulement pour les NL les plus incisifs)

glaucome à angle fermé (seulement pour les NL à activité anticholinergique)

adénome prostatique.

- Relative : personnes âgées*

* Chez les personnes âgées, on préfère prescrire des NL sédatifs plutôt que des NL incisifs (qui produiraient une réponse exagérée avec des troubles confusionnels et pseudo-parkinsoniens).

Cependant les premiers exposent au risque d'hypotension orthostatique, d'où un maniement délicat.

Interactions médicamenteuses majeures :

a) propres à tous les NL

- Alcool : majoration par l’alcool de l’effet sédatif des NL.

20

b) propres à tous les NL antipsychotiques (sauf la clozapine)

- Agonistes dopaminergiques : association contre-indiquée (ou déconseillée chez

le patient parkinsonien) car antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et du neuroleptique.

c) propres aux NL phénothiaziniques butyrophénone, benzamide :

- Médicaments donnant des torsades de pointes

d) propre à la clozapine

- Carbamazépine : association déconseillée en raison du risque de majoration des effets hématologiques graves.

9)Intoxication par les neuroleptiques

2006 2007 2008 2009Phénothiazines 109 103 79 146Butyrophénones 150 203 240 255

21

20062007

20082009

0

50

100

150

200

250

300

Phénothiazines

Butyrophénones

Intoxication aux Phénothiazines et Buty-rophénones bilan CAP Alger

NO

MBR

E D

E CA

S

A) Intoxication aiguë par les PHENOTHIAZINES :- Phénothiazines à propriétés neuroleptiques : LARGACTIL®, NOZINAN®; sont

résponsables de 3 tableaux:

- Intoxication aigue :dose dependante

- Effets extrapyramidaux : début de TRT

- Syndrome malin: lors de TRT prolongé

1. Intoxication aigue Elle est dose-dépendanteTableau clinique fonction des propriétés prédominantes de la molécule- Phénothiazines Aliphatiques ou pipéridinées :coma très profond, hypotonique,

hypothèrme et hypotension.- Phénothiazines Pipérazinées: coma avec hypertonie extrapyramidale. - Cardiotoxicité de la Thioridazine ٭Chez l’enfant :état d’agitation +détresse respiratoire aigue ont été rapportés

Nom Spécialité Dose thérap

DT Adulte (g)

DT Enfant

(g/Kg)

Chlorpromazine LARGACTIL® 0.025-0.5 1.5 0.02

Fluphénazine MODITEN® 0.025-0.3 4 0.02

22

Lévomépromazine NOZINAN® 0.025-0.25 1 0.02

Thioridazine MELLERIL® 0.01-0.03 1 0.02

C oncentrations sérique de chlorpromazine, a été reporté à 0.05–0.5 μg/ml comme niveau thérapeutique et 0.5–1 μg/ml comme toxique.

Traitement : Trt évacuateur : - décontamination gastro-intestinale en respectant ses contre indications-Le charbon activé absorbe la plupart de ses molécules. - trt symptomatique - intubation, ventilation assistée en cas de coma.-Administartion de Diazépam en cas de convulsions.-réchaufement progressif en cas d’hypothermie

2. Effets extrapyramidaux : La clinique associe un syndrome parkinsonien typique, une agitation incontrôlable

et un torticolis spasmodique.Traitement :

BZD anxiolytiques + correcteur anti-parkinsonien : trihexyphénidyle =ARTANE®

3. Syndrome malin :

Clinique :-Associe une fièvre élevée (40-42°C)-Troubles moteurs et neurovégétatifs : hypertonie, rhabdomyolyse.- A un stade évolué, des troubles de conscience et un collapsus réfractaire complètent le tableau. -Les transaminases sont augmentées. élevation des CPK ( rhabdomyolyse) .

Traitement : -Le trt impose un arrêt du trt neuroleptique ,-administration du Dantrolène (Dantrium) contre l’hypertonie- l’association avec des produits dopaminergiques a été recommandée (Levodopa et bromocriptine), -un trt symptomatique avec réhydratation hydroélectrolytique, refroidissement physique et une épuration extrarénale peut être nécessaire en cas d’IR anurique

B) Intoxication aiguë par les BUTYROPHENONES :

À l’origine de Σ extrapyramidaux diffus ou localisés (facio- tranculaires). Des crises oculogyres sont observées chez l’enfant.

23

Ils peuvent être à l’origine d’un trouble de conscience mais un coma profond doit faire rechercher une prise associée de psychotropes.

Diminution de la pression artérielle, dépression respiratoire modérées. Après administration I.V directe et rapide, des arrêts cardiorespiratoire ont été notés.

Dans quelques cas, des troubles cardiaques, de conduction et d’excitabilités ont été rapportés avec Dompéridone administré par voie parentérale.

Les concentrations sanguines, thérapeutique et toxique de l'halopéridol sont rapportées à 5–40 and 50–100 ng/ml.

Dose thérap

(g)

D.Tx Adulte

(g)

D.Tx Enfant

(g/Kg)

HALOPERIDOL 0.001-0.01 0.05 0.001

DOMPÉRIDONE 0.004-0.06 - -

C) Intoxication aiguë par les BENZAMIDES :

1) Sulpiride : troubles de conscience à type d’agitation et de confusion apparaissent pour des doses comprise entre 1 et 2g . Les Σ extrapyramidaux peuvent apparaitre à dose thérapeutique et toxique ; une hypotension artérielle par vasodilatation est rarement observée.

2) Métoclopramide : intoxication aigue est à l’origine de dystonies réalisant des tableaux variés :opisthotonos, torticolis, hypertonie des membres, crises oculogyres, dyskinésies faciales, diplopie, nystagmus, trismus .Lors des épisodes dystoniques, des troubles respiratoires sévères résultant d’une obstruction pharyngée peuvent survenir et des décès ont été rapportés. Dans la période néonatale, quelques cas de MetHB d’évolution favorable après administration de Bleu de méthylène ont été rapportés.

3) Sultopride : puissant NL sédatif, ses effets secondaires à des doses thérapeutiques se rapprochent de ceux des NL majeurs

24

Nom Spécialité Dose

thérap

D.Tx

Adulte (g)

D.Tx

Enfant (g/Kg)

Sulpiride DOGMATIL® 0.1-1.6 _ _

Metoclopramide PRIMPERAN® 0.15-1 4 0.05

D) Intoxication aiguë par les thioxanthènes :

Flupentixol(fluanxol®) Zuclopenthixol (Clopixol®)

Somnolence, coma, symptômes extrapyramidaux, convulsions, choc, hyper ou hypothermie. Dose toxique : adulte : 100 mg

Enfant : 1 mg/kg

D.1) Intoxication aiguë par dibenzodiazépines :

Clozapine(Leponex®),Olanzapine(Zyprexa®)

Clozapine (leponex): mortalité ds 12 pr 100 des cas

- Signes et symptômes : Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ; sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsus vasculaire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d'inhalation, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Olanzapine(Zyprexa®) :

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse-route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardiorespiratoire. Des évolutions fatales ont été

25

rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage à 1500 mg.

10)Détection toxicologique

Les Phénothiazines :

-L’extrème diversité des principes actifs ne permet pas de dosage spécifique en routine .

-Un dosage plasmatique par CPG est possible pour les molécules les plus courantes .

Il existe en revanche des méthodes de recherche rapides, semi-quantitatives, , effectuées sur des urines ou sur un échantillon de liquide de lavage gastrique

Les phénothiazines sont caractérisées par un pouvoir donneur d’électrons leur permettant d’entrer en interaction avec des partenaires de forte affinité électronique pour former des radicaux colorés, La majorité des réactifs utilisés sont constitués d’un milieu acide concentré et d’un accepteur d’électrons.

Les réactions d’oxydoréduction se manifestent par une coloration.

A. Méthodes colorimétriques 1) Applicable directement : à l'urine, LLG et produits suspects.

Réactif : FPN ; 5ml FeCl3 (50g/l), 45ml solution aqueuse d'acide perchlorique (200g/Kg), 50ml HNO3 dilué(500ml/l)

Ajouter 1ml FPN à 1 ml d'échantillon et mélanger pendant 5sec.

Résultats : Coloration allant du rose, violet, bleu en passant par le rouge ou l'orange

indique la présence de phénothiazines.

Antidépresseurs tricycliques comme l'Imipramine peuvent aussi donner une coloration verte ou bleue.

Une réaction faussement positive peut être observée avec les salicylés et chez les patients présentant une phénylcétonurie ou maladie du foie.

Sensibilité : chlorpromazine=25 mg/l.

2) Réaction pratiquées après extraction :

Réaction à la benoparaquinone-quinhydrone :

26

Extraction alcaline, par un solvant peu polaire.

Dans un tube à essai : - phase organique : 15 ml

-H3PO4 : 2 ml

- Agiter énergiquement durant 1 mn

-Ajouter 1 ml de solution benzoparaquinone

-Agiter vigoureusement durant 30 sec ; l'apparition ou l'intensification (dans la phase acide inferieure) d'une coloration orangée, rose, rouge, violacée, violet-bleu ou verte indique la présence de phénothiazine.

B. Méthodes chromatographiques : CCM

-Sur une plaque de silice ,déposer l’extrait alcalin

-mettre à migrer dans un solvant de migration :-acétate l’ammonium/ méthanol /eau distillée

-Révélation :par le réactif F.P.N

-spots colorés caractéristiques des phénothiazines

Dosage :

Peu de travaux concernant la détermination quantitative au cours d’intoxication aigues par les dérivés phénothiaziniques ,ont été jusqu'alors effectués .Cela tient essentiellement à l’absence de méthodes valables permettant notamment de déterminer les concentrations plasmatiques.

Les corrélations entre concentrations sanguines et activité antipsychotique sont à l'heure actuelle mal établies.

En conséquence, les neuroleptiques ne sont pas dosés dans le sang en pratique médicale courante, sauf cas particulier (problème d’observance, intoxication massive).

Il n’existe aucune technique immunochimique permettant de rechercher et doser les neuroleptiques. Seules les techniques chromatographiques en phase gazeuse ou liquide haute performance sont utilisées à l’heure actuelle

Spectrométrie d’absorption dans le visible : Une technique en chromatographie en phase liquide couplée à une détection par spectrophotométrie UV à barrettes de diodes (CLHP/UV-BD) utilisée pour doser 20 neuroleptiques.

27

Chromatographie phase gazeuse :

Cette technique peut identifier et quantifier 51 produits psychotropes entre autres des phénothiazines, thioxanthènes, butyrophenones et benzamides dans le sang ainsi que les urines basée sur un prétraitement (dérivatisaton :silylation)HPLC.

III. Conclusion

-Actuellement, on utilise de plus en plus, et en première intention, les neuroleptiques atypiques suivants : RISPERDAL, ZYPREXA, SOLIAN et ABILIFY.

Le LEPONEX est utilisé en 2ème intention (en cas de résistance aux autres NL atypiques), à cause de sa toxicité hématologique. Ces produits sont indiscutablement mieux tolérés que les neuroleptiques typiques, notamment sur le plan neurologique : ils entraînent pas ou peu d’effets extrapyramidaux aigus ou chroniques. Ils ne sont toutefois pas dépourvus d’effets indésirables graves : agranulocytose pouvant être mortelle pour la clozapine, prise de poids, diabète et hypertriglycéridémie pour l’olanzapine.

- Aujourd'hui plusieurs molécules en développement clinique se caractérisent toutes par une affinité simultanée pour un grand nombre de récepteurs, non seulement dopaminergiques mais aussi sérotoninergiques (5HT2A) et/ou noradrénergiques (alpha-1) .

28