« expositions professionnelles aux pesticides & effets de santé à long terme, quels...

« Expositions professionnelles aux pesticides &Effets de santé à long terme,

quels enseignements du côté de l’épidémiologie ?»

Société Régionale de Médecine et d’Hygiène du Travail de Montpellier

Béziers- 18 septembre 2014

U 1086 InsermUniversité de Caen Basse Normandie

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Plan de la présentation:

-Préambule (5 min)

-Eléments de contexte « santé » (5 min)

- ″Environnement» & Cancers (5 min)

-Epidémiologie étiologique ? (5 min)

-Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)

Domaine CANCERS – « ENVIRONNEMENT » ?

Peurs+Retombées économiques, sociales+Médiatisation

=

Mélange détonnant !

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Quelques vérités ?!

-Les chercheurs ont des conflits d’intérêt et sont manipulés !?

-Les pouvoirs publics sont incompétents et nous cachent des informations ?!

-Le nombre de cancers augmente !

-Les « industriels » nous mentent ?! et cherchent le profit !

-Les produits naturels sont forcément moins dangereux que les produits de synthèse ?

-Les pesticides sont dangereux !

-Nous sommes exposés à des produits chimiques (de synthèse) !

-L’environnement est la cause de 80 à 90% des cancers !

-Il y a des solutions techniques permettant une exposition nulle ?

"Ceux qui prétendent détenir la vérité sont ceux qui ont abandonné la poursuite du chemin vers elle. La vérité ne se possède pas, elle se cherche."

Albert Jacquard (1925 - 2013)

Petite philosophie à l'usage des non-philosophes 1997 3/57


-Préambule (5 min)


-Environnement & Cancers (5 min)



Causes de décès dans le Monde (2011)

Total décès : Mal. Cardio : 17 millionsInfections : 9 millionsCancers : 7 millions Externes : 5 millions

N 55 millions de décès

Source : OMS 2013 4/57

Hommes (N=273.331) Femmes (N=262.974)

Total : Cancers : 159.287 décès / Mal Cardio. : 138.639 décès+ 439 décès/cancer - 3.817 décès/cardio.

Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2011)

N = 536.305 décès

,

Maladies Cardiovasculaires

28,1%

Cancers25,5%

;

Causes externes

5,6%

Maladies Respiratoires

6,1%

Mal définis

Maladies système nerveux 7,7%

Maladies

Cardiovasculaires23,6%

Cancers33,8%

Causes externes

8,2%

Maladies Respiratoires

6,6%

Mal définis

Maladies système

nerveux 4,8%

Troubles du comportement 2,9%

Autres; 11,6%Autres; 10,4%

Troubles ducomportement 4,3%

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Evolution des décès en France entre 1980 et 2010 par sexe et par cause (source: Cépidc)

20041988

2016 ?

6/57

Causes de décès en France par âge

Taux de mortalité toutes causes (année 2006)

417

2112

64 94194

5221060

21655709

1661432829

1

10

100

1000

10000

100000

'<1 '1-4 '5-14 '15-24 '25-34 '35-44 '45-54 '55-64 '65-74 '75-84 '85-94 '95+

Ta

ux

spé

cifi

qu

es (

/10

0.0

00)

~ ♂ > 2 x ♀ ~ ♀ >> ♂Hommes Af Ext Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir CirFemmes Af Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir Cir Cir

Hommes

Femmes

7/57

L’augmentation du nombre de cancers en France ?

19801980 20002000 AugmentationAugmentation Proj. 2011Proj. 2011

HommesHommes 97.00097.000 161.000161.000 +113% 207.000207.000

FemmesFemmes 73.00073.000 117.000117.000 +118% 158.500158.500

EnsembleEnsemble 170.000170.000 278.000278.000 +115% 365.500365.500

Source : réseau FRANCIM

Augmentation de de la population la population

(20%)(20%)+11 Millions+11 Millions

+ 0,4% / an+ 0,4% / an

Vieillissement (25%)(25%)

+ 8 ans+ 8 ans

+ 3 mois/an+ 3 mois/an

Progrès du Progrès du diagnostic et du diagnostic et du dépistagedépistage

« Vrai » augmentation « Vrai » augmentation du risquedu risque

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-Préambule (5 min)





Epidémiologie ?

Etude des déterminants de santé…...afin d’aider à la prévention primaire !

...ou tout ce qui n’est pas génétique(Habitudes de vie: tabagisme, alimentation, profession…)

Expositions environnementales ?Contamination de l’Environnement de vie…(Air, Eau, Sol…)…incluant le travail ?

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Epidémiologie descriptive (registres de Cancers) ?1927: Ville de Hambourg1942: Danemark1960s: Suède, Norvège..1970s: SEER (USA, 1973), En France ? Bas Rhin (<2%, 1975 ; Calvados en 1978)2013 En France: Adultes 30 ( 20%) / Enfants & Mésothéliome ( 100%)

Epidémiologie sur les causes des maladies (étiologique) ?-CIRC Classe 1: 107 (1)

Vol 1 (1972) Classe 2A: 59 (3)Classe 2B: 267 (20)Classe 3: 508 (40)

Cancers & expositions environnementales:Contribution des études épidémiologiques

-Des études cas-témoins (avec ou sans« génétique »)Très peu de grandes cohortes prospectives (E3N, nutrinet, AGRICAN…)

19821986

1997

1997

1994

1994

2001

1978 1975

1988

1978

1979

1982

10/57

Hommes Fumeurs(Part des facteurs connus)

Tabac

37%Inconnu

46%

Alcool9%

Pollution 0,1%

Profession4%

3%Manque activité physique

Infections0,4%

UV0,5%

Obésité1%

-Etat des connaissances des facteurs de risquede cancers (CIRC / Expertise INSERM)

Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%)

Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er)Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème)Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Ovaire (3ème)

HématoSNCThyroïde/testicules…

Source : Les causes du canceren France – rapport 2007

Chez les non-Fumeurs ?85% inconnu

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Disparité en espérances de vie (statut professionnel)

-Tabagisme 9% 12% 25% 35%3ème tri. grossesse

-Alcool chr. (fe) 6% 4% 3% 3% 2%-Alcool chr. (ho)15% 15% 20% 11% 12-18%-CMR Poussières 0,3% 1% 0,4% 5,2% Amiante 0,2% 0,5% 0% 1,3% HAP 0,3% 0,8% 0% 1,0%Source : Etat santé en France (DREES 2009)

12/57

Source : BEH 20-21 Mai 2011, numéro thématique

tabagisme passif dans lieux publics- tabagisme actif (stabilisation quantités)

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Source : DREES, 2007

-10%

Objectif n°1 de la loi de santé publique

Objectifs non atteints !-Stabilisation conso annuelle !-Risque ponctuel (jeunes) et chronique (tous âges)

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-Préambule (5 min)





Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ?(Enquêtes dites rétrospectives)

Exposé au facteur de risque suspecté

Non-exposé au facteur de risque suspecté

6 Témoins (2 sur 6 sont exposés)appariés sur les cas…

« Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4

3 Cas (2 sur 3 sont exposés)

Malade de la maladie d’intérêt

Malade d’une autre maladie15/57

Enquêtes étiologiques de type cohorte(ex: AGRICAN) ?

Suivi des 9 sujets restant dont 7 exposésQui devient malade ? Quid de l’exposition ?

ExposéNon-exposé Malade de la (des) maladie(s)

Inclusion : 12 sujetsQui est malade ?Exclusion des 3 maladesQui est exposé ?

7 nouveaux malades sur la période de suivi(6 chez les exposés et 1 chez les non exposés)

Risque=(6/7) / (1/2) = 1,71

16/57

4

Facteur de risque ?

Risque = 4

1

Facteur de risque !

Risque = 4

14

Facteur protecteur !

Risque = 0,8

10,8

0,90,7

Interprétation de la valeur du « risque »

90,8

72

17/57

Interprétation de la valeur du « risque »

Risque Interprétation

Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné

> 1

IC95% > 1

L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque

< 1

IC95% < 1

L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur

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Notion de biais

• Etapes de survenue– Sélection des sujets : biais de sélection– Collecte de l'information : biais de classement– Analyse des données : biais de confusion

Un exemple ?

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Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ?

Exemple « basique » :Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74

Rôle du tabac dans la mortalité féminine ?

Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion

Le tabac est un facteur protecteur !?

Fumeuses Non Fumeuses

Décédées 139 230

Vivantes 443 502

Total 582 732

Risque de décès 24% 31%

Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!!

20/57

Risque/Classe d’âge


RR Risque % total Risque % total

18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%

25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%

35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%

45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%

55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%

65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%

75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%

Total 0,24 100% 0,31 100%

74%91%

Prise en compte de la structure d’âge ?

21/57

Prise en compte de la structure d’âge ?

Risque/Classe d’âge


RR Risque % total Risque % total

18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8%

25-34 ans 1,3 0,04 21% 0,03 21%

35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17%

45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11%

55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 17%

65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%

75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 9%

Total 0,24 100% 0,31 100%

L’âge était un facteur de confusiondu lien entre tabagisme et décès22/57

Avantages/inconvénientsdes études cas-témoins et de cohorte

Cas-témoins Cohortes

Evènements de santé rares ?

Expositions rares ? Plus d’une exposition ? Plus d’un évènement de santé ?

Définition du statut malade/non-malade ?

(prospective)

(historique)

Définition du statut exposé/non-exposé ?

(mémoire) Sources de données existantes ?

(historique)23/57

(d’après Sir AB Hill (1897-1991))

- Force de l’association

Pas de règle absolue (pas une check list !!!)et pas de critère statistique de causalité !

- La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible

- Arguments expérimentaux ;

- Spécificité ;

- Temporalité ;

- Relation dose-effet (gradient biologique) ;

- Plausibilité biologique ;

- Cohérence avec les connaissances actuelles ;

…

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Mesures d’impacts potentiels

Calcul et utilisation d’un Risque Attribuable

Nbre total de sujets (millions)

Nx cas cancers du poumon

Nx cas de maladies coronariennes

Fumeurs 70 60.000 250.000

Non fumeurs 150 10.000 250.000

Total 220 70.000 500.000

RR 13 2

RA 80% 27%

Nb de cas évitables

56.000 135.000

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-Préambule (5 min)





Etc…

Pesticides ?Produits phytopharmaceutiques (CE 91/414) ? Biocides (CE 98/8)?, Médic Vét., Médic Homme …

=Produits chimiques naturels ou de synthèse!

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Contamination réelleµg/journée

Eau

0.01

0.1

1

10

100

1000

10000

Air intérieur

0,2

Air extérieur

Aliments solides

Expositions professionnelles

Petit exercice comparatif…

Vendanges

Traitements

Ré-entrée

2

1 km

1 mm27/57

Chiffre d’affaires “pesticides agricoles” - 2011

Marché mondial: 44 Milliards de dollars (30 en 2006…)

France : 1,9 Milliards €(5ème pays)(Alcool=16 Mds €)(Tabac=18 Mds €)(Alimentation=135 Mds €)

Depuis 2009 : 60.000 tonnes/an

DDT > 5.000 Tonnes/an

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Historique cancers & agriculture(pesticides)

-Amboise et al. : (CH jardiniers 2005) ... AGRICAN

Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins……NIH (NCI) & EPA Agricultural Health Study (AHS)

- Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs)

Etudes « épidémiologiques » françaises sur Cancers & pesticides?- Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963)- Contamination du lait humain par OCs (Goursaud et al. 1971):HCHs, DDE- Benhammou et al., 1988 (Poumons)- Daurès et al. : 1991 (C/T lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (C/Tsyndromes)- Viel et al. (écol.) : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998 (cerveau)

- Hours et al. : 1994 (C/T vessie)

1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)…

1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…)

1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…)

20 études (USA, GB, Inde, Israël…)Etudes écologiques aux USA…

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Viel et coll. 1993Décès par leucémie et Occupation des sols ?

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Agriculture&Cancers

Acquavella(Monsanto) 1998Blair (NCI) 1992

Lebailly et al 2007

Lèvres : +100%

Autres méta-analyses:Tous cancers:Keller-Byrne, 1997Cancers spécifiques:Khuder 1995, 1997, 1998Van Maele Fabry 2004…

Applicateurs de pesticides

Prostate +24 %LNH +34 %

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Cancers des poumons chez les agriculteurs ?

- / Population générale

Risque inférieur chez les agriculteurs !

- Prise en compte du tabagisme moindre ?

32/57


- Profession agricole/exposition aux pesticides ?

Après prise en compte du tabagisme plus faible

Plusieurs études excès de risque dans certaines études



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- Rôle de pesticides spécifiques ? Dérivés de l’arsenic ? AHS


34/57




- Rôle de pesticides spécifiques ?

-Rôle de facteurs protecteurs ? Endotoxines ?!


35/57

Antécédents de tabagisme chez les hommes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

26;35 36;45 46;55 56;65 66;75

% t

abag

ism

e su

r la

vie

Sa_Tous

Nsa_Tous

BS_2005Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

36/57

0

10

20

30

40

50

60

70

26;35 36;45 46;55 56;65 66;75

% t

abag

ism

e su

r la

vie Sa_Tous

Nsa_Tous

BS_2005

Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte

Antécédents de tabagisme chez les femmes

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-Classement Centre International de Recherche sur le Cancer :Classe 1: 107 (1)Classe 2A: 59 (3)Classe 2B: 267 (20)Classe 3: 508 (40)

Evolution de l’utilisation des dérivés de l’Arsenic en France (1950-2002) ? 1950 1973 2001

Source : données PESTIMAT (Avertissements agricoles)


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Reconnaissance de maladies professionnelles ?

Alavanja et al. 2004

AHS: 50 « analysés »

3 herbicides-Pendimethalin(N / N? / N?)-Métolachlor(N / Y / Y?)-Dicamba(N / N / N?)

5 insecticides-Carbofuran (N? / N / N?)-Chlorpyrifos (N / N / N)-Diazinon (? / N? / N?)-Dieldrine (N / Y / Y?)


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Domaines “couverts” ?1) Expositions environnementales & professionnelles (1)

Troubles de la reproduction et du développementCancers de l’enfant

2) Expositions professionnelles (6)Cancers ?

Prostate, testiculeHématologiques (LNH, LH, MM, Leucémies)Système nerveux centralMélanome cutané

Maladies “neurologiques”Maladie de ParkinsonMaladie d’AlzheimerDépression/suicide

3) Toxicologie (3)Domaines non “couverts”:

1) Autres cancers (digestifs, STM, autres hémato, CBP, vessie…) 2) Maladies respiratoires, cutanées…3) Effets génotoxiques, immunologiques…

Pesticides – Effets sur la Santé ? Expertise collective INSERM 2013 (1004 pages)

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Cancers, Lymphomes Non Hodgkiniens

Auteur (Année) Métarisque

Blair (1992) 1,1Keller-Byrne (1997) 1,3Acquavella (1998) 1,1Khuder (1998) 1,1Boffeta (2007) 1,1Mehri (2007), Agri + non agri 1,3Jones (2009), Industrie 2,0

Effets de familles chimiques (AHS, industrie, qq C/T)?-Organochlorés : lindane ? DDT ?-Organophosphorés : -Triazines-Carbamates-Chloroacétanilides-Phénoxy-herbicides-Glyphosate-Pyréthrinoïdes 42/57

Classement Pesticides

Groupe 1 Arsenic (peau, poumons, angiosarcome hépatique)

Groupe 2A Captafol, dibromure d’éthylèneInsecticides non arsenicaux (exposition professionnelle lors de l’épandage/application)

Groupe 2B ETU et sodium-orthophénylphénate

Phytohormones et hexachlorohexanes (HCH)

Aramite; chlordane; chlordécone; chlorothalonil; DDT; 1,2 dibromo chloro3 propane; paradichlorobenzène; dichlorvos; heptachlore; hexachlorobenzène; mirex; nitrofène; toxaphène

Groupe 3 37 autres substances

Classement des pesticides Centre International de Recherche sur le Cancer

Nouvelle monographie en 2015…43/57

Maladie de Parkinson

(Van der Mark et coll, 2012)

Études publiées( novembre 2010)

• 39 études cas-témoins• 4 études de cohorte• 3 études transversales MR = 1,6

44/57

Maladie de Parkinson

(Van der Mark et coll, 2012)

Herbicides (n=14), MR=1,4 Insecticides (n=14) MR=1,5

Fongicides (n=9), MR=1,0

45/57

Maladie d’Alzheimer

Une dizaine d’étude publiées seulement• Principalement des études cas-témoins

- Fragilité des paramètres d’exposition (problèmes de mémoire ++)- Mesures indirectes

• 3 cohortes prospectives (suivi 5-7 ans)- France 2003 RR=2,4 [1,0-5,6]- Canada 2001 RR=2,6 [1,1-6,4]- États-Unis 2010 RR=1,4 [1,1-1,9]

Des études cas-témoins peu robustes mais des cohortes aux résultats convergents

Pas de donnée sur des pesticides spécifiques

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Limites des études épidémiologiques antérieures

-Etudes rétrospectivesCohortes historiquesEtudes cas-témoins

-Puissance statistique

-Qualité des données d’exposition aux pesticides

-Variété des pathologies concernées

Développement d’outils de mesure d’expositionCohortes prospectives de grande tailleEpidémiologie dite moléculaire…

Voies d’amélioration ?

Limites :

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Cohorte AGRICAN ?

Qui a été inclus ?- Adultes- Affiliés du régime agricole (> 3 ans)- Résidant en 2004 dans 1 des 12 départements

48/57

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020

Constitution cohorte

Interrogations annuelles bases MSA

Envoi questionnaires / Relances

Vérification des données-vidéocodage

Analyse des données du questionnaireN=184.000 (prévalences…)

Déroulement de l’étude AGRICAN

Dépouillement et numérisation questionnaires

Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC

Interrogation Registresde morbidité

Envoi questionnaires de suivi / Relances

1 Million de courriers5.000 appels190.000 retours184.000 inclusions

Quelques chiffres

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Analyses des données AGRICAN :1- Comparaison avec la population générale

Données de mortalité (période 2005-2010) ?

Meilleure espérance de vie - Toutes causes : - 30%- Maladies cardiovasculaires : - 30%- Maladies respiratoires : - 40%- Cancers : - 25%- Causes externes : - 20%

50/57

Analyses des données AGRICAN :1- Comparaison avec la population généraleDonnées d’incidence (période 2005-2009) ?

Mélanomes chez l’homme ?Prostate ?Autres cancers hématologiques ?Cancers des lèvres ? 51/57

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

oui/n

on

0-9

ans

10-1

9 an

s

20-2

9 an

s

30-3

9 an

s

40 a

ns e

t +

0-1

ha

2-9

ha

10 h

a et

+

oui/n

on

0-9

ans

10-1

9 an

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20 a

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t +

oui/n

on

0-9

ans

10-1

9 an

s

20 a

ns e

t +

oui/n

on

0-9

ans

10 a

ns e

t +

durée surface taille pesticides récolte

Activité Tâches= gradient d’exposition

Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers de la prostate (1.684 personnes atteintes )?

52/57

Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers de la prostate ?

53/57

Cancers de la prostate(n=1684)

Tournesol ?Pesticides ?

Pommes de TerrePesticides

Bovins> 100 animauxInsecticides

Culture de tabac ?Pesticides ?

Arboriculture-Pesticides-Récolte

Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesCancers des poumons (400 personnes atteintes )?

Hommes : 90% de fumeursFemmes : 35% de fumeuses

Augmentation du risque ? Fume < 10 ans = x 2Fume > 20 ans = x 10Fume > 40 ans = x 20

54/57

Analyses des données AGRICAN :2- Analyses internesBronchite chronique ?

55/57

Et la suite d’AGRICAN ?

-Comparaison avec la population générale

-Analyses internes (2014-2016) :- Cancers poumons

-Confirmation/Explication facteurs protecteurs-Rôle de certains pesticides

- Cancers de la prostate- Cancers du sein- Cancers du « sang »- Cancers de la vessie- Autres cancers ?

-Envoi nouveau questionnaire (2014-2016)

Bulletin n°1 (2011) – Bulletin n°2 (novembre 2014) 56/57

Pour conclure et ouvrir la discussion?

PréventionS : éviter les Facteurs de risque et augmenter les facteurs protecteurs

Dépister…Réparer….

Activité physique

???

57/57

N=52

Un grand merci ! Place aux questions [email protected]@baclesse.fr

mailto:[email protected]

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